陈骞，临淮东阳人也。父矫，魏司徒。矫本广陵刘氏，为外祖陈氏所养，因而改焉。骞沈厚有智谋。初，矫为尚书令，侍中刘晔见幸于魏明帝，谮矫专权。矫忧惧，以问骞。骞曰：“主上明圣，大人大臣，今若不合意，不过不作公耳。”后帝意果释，骞尚少，为夏侯玄所侮，意色自若，玄以此异之。
起家尚书郎，迁中山、安平太守，并著称绩。征为相国司马、长史、御吏中丞，迁尚书，封安国亭侯。蜀贼寇陇右，以尚书持节行征蜀将军，破贼而还。会诸葛诞之乱，复以尚书行安东将军。寿春平，拜使持节、都督淮北诸军事、安东将军，进爵广陵侯。转都督豫州诸军事、豫州刺史，持节、将军如故。又转都督江南诸军事，徙都督荆州诸军事、征南大将军，封郯侯。武帝受禅，以佐命之勋，进车骑将军，封高平郡公，迁侍中、大将军，出为都督扬州诸军事，余如故，假黄钺。攻拔吴枳里城，破涂中屯戍。赐骞兄子惺爵关中侯。
咸宁初，迁太尉，转大司马。骞因入朝，言于帝曰：“胡烈、牵弘皆勇而无谋，强于自用，非绥边之材，将为国耻。愿陛下详之。”时弘为扬州刺史，不承顺骞命。帝以为不协相构，于是征弘，既至，寻复以为凉州刺史。骞窃叹息，以为必败。二人后果失羌戎之和，皆被寇丧没，征讨连岁，仅而得定，帝乃悔之。
骞少有度量，含垢匿瑕，所在有绩。与贾充、石苞、裴秀等俱为心膂，而骞智度过之，充等亦自以为不及也。累处方任，为士庶所怀。既位极人臣，年逾致仕，思欲退身。咸宁三年，求入朝，因乞骸骨。赐衮冕之服，诏曰：“骞元勋旧德，统乂东夏，方弘远绩，以一吴会，而所苦未除，每表恳切，重劳以方事。今听留京城，以前太尉府为大司马府，增置祭酒二人，帐下司马、官骑、大车、鼓吹皆如前，亲兵百人，厨田十顷，厨园五十亩，厨士十人，器物经用皆留给焉。又给乘舆辇，出入殿中加鼓吹，如汉萧何故事。”骞累称疾辞位，诏曰：“骞履德论道，朕所咨询。方赖谋猷，以弘庶绩，宜时视事。可遣散骑常侍谕意。”骞辄归第，诏又遣侍中敦谕还府。遂固请，许之，位同保傅，在三司之上，赐以几杖，不朝，安车驷马，以高平公还第。帝以其勋旧耆老，礼之甚重。又以骞有疾，听乘舆上殿。
骞素无謇谔之风，然与帝语傲；及见皇太子加敬，时人以为谄。弟稚与其子舆忿争，遂说骞子女秽行，骞表徙弟，以此获讥于世。
元康二年薨，年八十一，加以衮敛，赠太傅，谥曰武。及葬，帝于大司马门临丧，望柩流涕，礼依大司马石苞故事。子舆嗣爵
