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DNA修复

王朝百科·作者佚名  2009-10-24
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DNA修复(DNA repairing)是细胞对DNA受损伤后的一种反应,这种反应可能使DNA结构恢复原样,重新能执行它原来的功能;但有时并非能完全消除DNA的损伤,只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能继续生存。也许这未能完全修复而存留下来的损伤会在适合的条件下显示出来(如细胞的癌变等),但如果细胞不具备这修复功能,就无法对付经常在发生的DNA损伤事件,就不能生存。所以研究DNA修复也是探索生命的一个重要方面,而且与军事医学、肿瘤学等密切相关。对不同的DNA损伤,细胞可以有不同的修复反应。

回复修复 这是较简单的修复方式,一般都能将DNA修复到原样。

光修复 这是最早发现的DNA修复方式。修复是由细菌中的DNA光解酶(photolyase)完成,此酶能特异性识别紫外线造成的核酸链上相邻嘧啶共价结合的二聚体,并与其结合,这步反应不需要光;结合后如受300-600nm波长的光照射,则此酶就被激活,将二聚体分解为两个正常的嘧啶单体,然后酶从DNA链上释放,DNA恢复正常结构。后来发现类似的修复酶广泛存在于动植物中,人体细胞中也有发现。

单链断裂的重接 DNA单链断裂是常见的损伤,其中一部分可仅由DNA连接酶(ligase)参与而完全修复。此酶在各类生物各种细胞中都普遍存在,修复反应容易进行。但双链断裂缺几乎不能修复。

硷基的直接插入 DNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点,能被DNA嘌呤插入酶(insertase)识别结合,在K+存在的条件下,催化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插入生成糖苷键,且催化插入的硷基有高度专一性、与另一条链上的硷基严格配对,使DNA完全恢复。

烷基的转移 在细胞中发现有一种O6甲基鸟嘌呤甲基转移酶,能直接将甲基从DNA链鸟嘌呤O6位上的甲基移到蛋白质的半胱氨酸残基上而修复损伤的DNA。这个酶的修复能力并不很强,但在低剂量烷化剂作用下能诱导出此酶的修复活性。

E.coli中存在4种基本的DNA修复系统:直接修复(direct repair),核苷酸切除修复(excision repair)、碱基切除修复(base excision repair)和错配修复(mismatch repair)。

直接修复(direct repair):是通过一种可连续扫描DNA,识别出损伤部位的蛋白质,将损伤部位直接修复的方法。该修复方法不用切断DNA或切除碱基。

一些蛋白质可以识别和修复某种损伤的核苷酸和错配的碱基,这些蛋白可以连续监测DNA。胸腺嘧啶二聚体就可以通过直接修复机制修复。胸腺嘧啶二聚体是紫外线辐射造成的。在所有原核生物和真核生物中都存在一种光激活酶(photoreactivating enzyme),在可见光存在下,这种酶可以结合胸腺嘧啶二聚体引起的扭曲双螺旋部位,催化两个胸腺嘧啶碱基再生,正常的A-T碱基对重新形成,然后光复活酶从已修复好的DNA上脱落(右图)。

核苷酸切除修复(excision repair):通过切除-修复内切酶使DNA损伤消除的修复方法。一般是切除损伤区,然后在DNA聚合酶的作用下,以露出的单链为模板合成新的互补链,最后用连接酶将缺口连接起来。

形成胸腺嘧啶二聚体会引起DNA双螺旋结构的变形,这样的损伤也可以通过核苷酸切除系统修复。修复系统中的主要酶ABC切除核酸酶。(右图)给出了ABC切除核酸酶修复DNA损伤的过程。首先ABC切除核酸酶从损伤部位的两侧切去含有损伤的DNA链。然后,解旋酶除去内切酶切点之间的DNA片段,有时DNA片段由外切酶降解,产生单链缺口。然后在DNA聚合酶的催化下按照互补链填充缺口,切口最后通过DNA连接酶连接。

碱基切除修复DNA

糖基化酶(DNA glycosylases)能识别DNA中的不正确碱基,如尿嘧啶、次黄嘌呤和黄嘌呤,这些碱基是由胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤脱氨形成的。DNA糖基化酶可以切断这种碱基N-糖苷键,将其除去,形成的脱嘌呤或脱嘧啶部位通常称为"abasic"部位或AP位点。然后由AP内切核酸酶(AP endonucleases)切去含有AP位点的脱氧核糖-5-磷酸,在DNA聚合酶作用下重新放置一个正确的核苷酸,最后通过DNA连接酶将切口封闭(右图)。每种DNA糖基化酶通常对一种类型的碱基损伤特异。

错配修复(mismatch repair):在含有错配碱基的DNA分子中,使正常核苷酸序列恢复的修复方式。这种修复方式的过程是:识别出下正确地链,切除掉不正确链的部分,然后通过DNA聚合酶和DNA连接酶的作用,合成正确配对的双链DNA。

错误的DNA复制会导致新合成的链与模板链之间的产生错误的碱基配对。这样的错误可以通过E.coli中的3个蛋白质(MutS、MutH和MutL)校正。该修复系统只校正新合成的DNA,因为新合成DNA链的GATC序列中的A(腺苷酸残基)开始未被甲基化。GATC中A甲基化与否常用来区别新合成的链(未甲基化)和模板链(甲基化)。这一区别很重要,因为修复酶需要识别两个核苷酸残基中的哪一个是错配的,否则如果将正确的核苷酸除去就会导致突变。(右图)说明了MutS、MutH和MutL三种蛋白质是如何校正新合成DNA中的一个错配错误的。未甲基化的GATC序列不需要紧靠着错配碱基,因为错配碱基与GATC序列之间的间隔的DNA序列可以被外切核酸酶切除,是从3ˊ还是从5ˊ方向切除取决于不正确碱基的相对位置。

 
 
 
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