僵人综合征(Stiffman Syndrome ,SMS)
1. 概述
早在1935年Ornsteen曾将本病命名为“慢性全身性纤维肌炎”。1956年Moesch-Wlotman首次报道14例并命名为“僵人综合征”。1967年McQnillen曾认为本病为未被识别的的“慢性破伤风”，但Tarlor等通过动物实验，未见实验性破伤风发生如本病所特有的持续性肌僵硬，因而否定了这种可能。
僵人综合征(Stiffman Syndrome，SMS)是一种以身躯中轴部位肌肉进行性、波动性僵硬伴阵发性痉挛为特征的中枢神经系统少见疾病。以后由Gordan等提出了本病临床特征：慢性波动性进展，前驱病状常表现为躯干肌阵阵酸痛和紧束感，症状进展后表现为以躯干、肢体为主的持续性肌僵硬。突然的刺激可引起痛性痉挛发作，睡眠时消失。神经系统检查除肌僵硬及由此产生的运动障碍外余无异常。智能正常，肌电图表现为静息时持续出现正常运动单位电位．在痉挛发作时肌电发放明显增强，静注安定或神经阻滞药物后运动单位明显减弱直至停止。简单地说SMS是躯干和四肢肌肉僵硬，突然刺激后激发，睡眠后僵硬肌肉放松为临床特点的肌强直症状群。
1978年英美文献曾报告50余例，日本渡边宪1987年统计了近100例。迄今为至，据作者统计国内1979年开始报道至今约58篇，计86例，国外报道本病的不足 200例。发病年龄国外报道为7—73 a，>18 a的青壮年占86．7％，国内4--60a，最大7a，最小者出生1 mo，平均年龄34．8 ao男女比例为2．4：1，男性约占发病人数的70％，尤以青壮年发病者居多，约占83．3％。本病农村多，城市少，易造成误诊漏诊。本病冬秋季好发，病程多为慢性波动性进展约半数病例病程超过4a，最长可至20a，但亦有个别病例呈急性或亚急性进展。
2. 病因及发病机制
2．1 遗传 未能肯定所谓“常染色体显性家族”。本病多散发，男性略多于女性。
2． 2 神经生理 ①Schmilt认为儿茶酚胺神经系统与GABA系统失衡。儿茶酚胺神经系统对a运动神经元起纯兴奋作用，为L—DA增强，为安定抑制。 GABA(7—氨基丁酸神经元系统)对a运动神经元起抑制作用。②脊髓的Renshaw细胞或脊髓的抑制中间神经元病损失去了对a运动神经元的抑制作用或肌梭内反馈回路的7—运动神经元受累，而出现肌强直(仪强直)。③Mamol等”]从电生理学研究表明，用孤立的Renshaw细胞功能障碍，孤立的a运动神经元兴奋过度或孤立的r运动神经元兴奋过度均不能全部解释本病在肌电图上的所有现象(持续运动单位电位，被动的肌伸、肌缩及皮肤刺激均使肌电活动增强，睡眠时肌电活动停止，运动终板机能正常，H反射亢进等)，也认为本病的发生可能是脊髓以上中枢病变所引起的a运动神经元兴奋过度与多突触反射脱抑制所致。④兴奋性中间神经元生理反射活动的释放：有学者认为本病患者GAD(谷氨酸脱羧酶)抗体水平升高直接攻击，破坏r—氨基丁酸合成，分泌减少，而兴奋性中间神经元出现反射活动占优势，肌肉僵硬是兴奋性运动神经元生理反射活动增强所致。突发性肌强直痉挛是兴奋性运动神经元过度反应的结果。⑤7运动神经元活动的亢进：曾有文献报道本病病变在脊髓和(或)脑干，主要影响7—运动系统的中枢部分，持续性肌僵硬和阵发性肌痉挛分别是7，和7，环路活动亢进的结果。锥体束纤维对仪运动神经元有着兴奋性或抑制性突触联系，对感觉传人起闸门控制伸用。快的锥体束纤维对快的运动神经元具有兴奋作用，但对慢的运动神经元具有抑制作用。
2．3 免疫方面 80年代后期Solimena等发现SMS患者血清中存在谷氨酸脱羧酶抗体(g1utamic aciddecarboxylaseanti-bodyGADA)提出了自身免疫学说。认为本病与自身免疫有关，GABA能神经终未的谷氨酸脱羧酶为主要自身抗原，谷氨酸脱羧酶(GAD)为7—氨基丁酸(GABA)能神经未梢浓聚的胞浆内酶可将谷氨酸转化为GABA。当GAD作为蛋白质抗原被GADA所结合，造成GABA合成减少或功能障碍，其对脊髓运动神经元的抑制作用减轻，脊髓a运动神经元持续过度兴奋而出现持续性匾硬和阵发性痉挛。
1988年曾有报道在1例SAS病人血清和脑脊液中发现GAD，目前GADA已在60％-70％的患者中得到证实，有些GABA阴性的SMS病人有抗— amphiphysin(一种位于神经元突触前膜的128—kd蛋白)的自身抗体，而Butle发现伴发纵膈肿：宙的SMS病人存在gephydn抗体，而gephyrin是一种选择性集聚于抑制性突触的突触后膜上的细胞溶质蛋白，因而认为指向抗抑制性突触的成分的自身免疫与慢性强直和痉挛为特征的神经症状有密切关系。但AntoineJC等指出该抗体在其它神经系统疾病及肿瘤病人中亦有发现，故特异性不如GAD抗体。
本病病前多数有受寒或轻微感染史，提示SMS发病与感染后免疫异常有关。本病是否因某种病毒感染或多元因素诱发的神经系统特异性免疫反应累及7运动系统所致，尚待进一步研讨：2．4内分泌 80年代Sander等人发现本病约70％并发糖尿病，另外本病还常并发甲亢垂体功能减退症和肾上腺功能不足，ACTH、生长激素和或催乳素的缺乏，提出本病可能是成人的一种后天获得性疾病，存在自身免疫异常的基础。
3. 病理
金得辛按受累部位不同将其分为3型：脊髓型、脑干型、脊髓脑干型，并且总结了国．内科例报道的僵人综合征．认为国外以脊髓型为主，而国内以脊髓脑干型为主，本征为一慢性良性过程，国内外报道的资料不多，一种为伴肿瘤存在，脑脊髓未见受累。FoHi等证实有3例抗amphiphysin阳性的SMS病人合并乳腺癌；另一种为脑内有转移，或为海马，乳头本受累的边缘系统脑炎。以延髓和胸髓为主的脑脊髓炎，周围神经和肌肉未见异常，Brown回顾文献，在尸检中未发现有意义的病理改变，仅一例发现小脑皮质中GABA能细胞丢失：Ishizawa等对1名SMS病人及4名对照者的尸检发现，脊髓腹侧前角神经元密度减低，支配肌肉显示出神经原性萎缩，而含有大量GAD的Purki叫e细胞未见明显减少，并同时见到血清中抗GAD抗体升高及脊髓小神经元密度减少。
4. 临床表现
4．1 起病情况 起病隐袭，多为慢性波动性，病前多有轻度感染史，病程为5 d—4mo。
4．2 前躯症状 初期腹部、躯干、肌肉阵阵酸痛，紧束感，呈非特异性和一过性，继而累及四肢。
4．3 症状进展 常见躯干、四肢及颈部肌肉持续性或波动性僵硬，尤腹肌呈板样或石头样坚实，主动肌和对抗肌同时受累。关节固定随意活动受限，严重时关节固定为僵人样姿势，国内以咀嚼肌多见其次颈肌首发。
4． 4 阵发性痛生痉挛及促发因素 由于肌肉的持续僵硬，突然刺激或情绪紧张，常激起肌肉的阵阵痉挛、抽痛，强力的肌肉收缩被喻为“破伤风样”或“大力士样”主要累及轴性肌肉或肢体，但颅神经有时可避免。此时病人常伴恐惧、疼痛、大声嚎叫、大汗、气促、心动过速、瞳孔散大、血压升高、体温升高等严重的发作性自主神经功能紊乱。肌僵硬可为全身弥漫性，也可局灶性受累，骨盆带、肩胛带、棘突肌、腹肌受累最多见。小腿前部肌群不如后部肌群收缩力大，故可出现足趾屈及翻畸形。病程中亦常见骨骼畸形，尤其是脊柱腰段前凹畸形：肌僵力量常超过肌肉自主收缩，故痉挛发作时有时司发生自发性骨折。病程发作持续数分钟至十数分钟．可自行缓解：直接诱因是吵闹声、震动、肢体主动或被动活动、情绪激动、恐惧、遇冷、甚至说话、进食等亦可诱发。
4．5睡眠时肌肉僵硬可减轻或者完全消失 药效学实验(神经阻滞，全身麻醉与静脉推注肌松剂后)肌僵硬消失。原因可能因睡眠时锥体细胞处于静息状态，锥体束纤维的兴奋性冲动亦解除，故此时肌肉松弛，症状缓解，肌电图显示持续运动单位消失。
4．6智能正常 少数病人有吞咽困难，呼吸肌受累、胸锁乳突肌紧张，有的还存情感障碍如抑郁、失眠、幻觉、妄想等。
4．7经系统检查 除肌僵硬及由此引起的运动障碍外无异常，少数可伴锥体束征，脑干及颅神经征约占46.7%---75%。
4． 8验室检查 ①肌电图：显示强直肌肉静患期呈持续性的正常运动单位电位，在躯体感觉刺激或被动运动后的自发痉挛期，常突然增加。由于肌电活动在人睡或静注地西泮，全身或脊髓麻醉，Novocaine(奴氟卡因)或箭毒阻滞后都会减弱或消失。由于中枢兴奋性增高，交感神经活动加强，故嚼目增多。（2）肌肉活检：多为正常，个别可见肌纤维轻度透明样变性。（3）脑电图一般正常。（4）脑脊液检查：细胞数可正常，少数可有蛋白质或免疫球蛋白lgG、lgA、 lgM可轻度升高。（6）血液中可检出自身免疫性抗体。（7）头CT及头MRI大多数无异常发现，个别病人头MRI可显示脑干或高颈髓一过性炎症样改变或萎缩。头CT显示小钙化灶。（8）有的可能有尿肌酸排出增高，但非特性改变。
5. 诊断及鉴别诊断
5． 1 参考标准根据Gordan及Brown等提出本病临床特征或石佩琳等提出的本病诊断参考标准：（1）体轴肌（含面肌咀嚼肌）持续僵硬并强直，呈“板样”（肢体近端肌也可受累）：（2）异常的体轴姿势（常为过度的腰脊柱前凹）；（3）突然并发的痛性痉挛，系由随意运动、情绪烦乱或未意料的听觉及体感刺激引起，睡后减轻或消失；（4）至少在一条体轴机出现持续的运动单位活动（CMUA）；（5）肌电图静息电位可有正常运动电位发放，发作时肌电发放增强，注射安定后电位发放减弱或消失；（6）用安定类药物治疗有特效；（7）注意排除肿瘤所致的转移灶。
5． 2 鉴别诊断（1）与破伤风：本病安定类药物有特效，破伤风用之无效，本病脑电图一般正常，破伤风约50%，脑电图不正常。（2）与先天性肌强直鉴别：该病特点是运动停止后横纹肌仍继续收缩，叩击有肌球反应，肌电图有典型肌强直症，用普鲁卡因酰胺有效。（3）与Isacs-Mertens综合征（即肌强直——侏儒症——弥漫性骨病）：该病表现为广泛肌强直，但受累部位多在眼和面部，患者一般身材矮小，骨畸形及特殊面容，对苯妥英钠反应良好。有报道肌电图可见肌休时持续运动神经元电位。（5）成有机磷农药中毒鉴别：该病人存在农药接触史，早期可有或无农药中毒反应，多数病人存在肌束震颤，个别可出现肌肉呈板样强直，用安定类药无效而用阿托品及解磷定类药有特效。（6）本病还应注意与癔病、多发性肌炎、锥体外系疾病、假性肌强直及关节炎、颈椎病等鉴别。
6、治疗及预防
治疗
（1）苯二氮卓类是目前治疗本病的首选药物。自Howard(1963)首先用安定治疗获得满意效果后，安定已被广泛使用。安定可通过提高GABA引起脊髓内突触前抑制来实现其肌松作用，但安定剂量因人而异，15——200mg/d不等（逐渐增加）好转后每日递减20mg至停药。
（2）氯硝安定2—— 24mg/d、静滴+氯硝安定18mg/d、口服治疗本病效果甚佳。但个别严重病例可因窒息或呼吸心跳骤停而死亡，须特别注意。
（3）有人认为10%水合氯醛灌肠可取得满意效果，目前尚无报道。
（4）因目前倾向于SMS是自身免疫性疾病，国外有报道用免疫抑制剂（静脉用环磷酰胺）、皮质激素、静脉用免疫球蛋白或血浆交换疗法治疗本病有效。
（5）有报道予SMS病人鞘内主射巴氯芬75ug和100ug后可减轻僵直和痉挛。巴氯芬为GA衍生物，能抑制脊髓单突触和多突触神经元间传递，对高位中枢神经无亦有抑制作用，有显著肌松作用。
（6）中医治疗：中医认为僵人综合征 此病因体虚汗出，津液耗伤，筋脉失于濡养所致，中医治疗宜和营解肌，舒缓项强。通经活属，活血化瘀。
（7）防治呼吸道、泌尿道感染，注意避免声光刺激，保持情绪稳定，预防各种诱发因素。（8）本病如无并发症多预后良好。
