由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的
卤化物之间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira
反应(Eq. 1).
这一反应最早在1975年由Heck[1], Cassar[2]以及
Sonogashira等[3]独立发现. 经过近三十年的发展, 它已
逐渐为人们所熟知, 并成为了一个重要的人名反应. 目
前, Sonogashira反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成
中得到了广泛的应用, 从而在很多天然化合物,农药医
药,新兴材料以及纳米分子器件的合成中起着关键的作
用[4].
在通常条件下Sonogashira反应对于活泼卤代烃(如
碘代烃和溴代烃)具有较好的反应活性; 但对于氯代烃
其活性通常较低, 从而要求的反应条件较为苛刻. 而且,
当炔烃上取代基为强吸电子基团(如CF3)时, 即使对于
活泼卤代烃Sonogashira反应活性也将明显降低[5]. 其
次, Sonogashira反应通常要求严格除氧, 以防止炔烃化
合物自身氧化偶联反应的发生, 从而有利于反应向所期
待的方向进行[6]. 此外, Sonogashira反应复合催化剂中
的Pd化合物价格通常较为昂贵, 限制了该反应在一些
较大规模合成中的应用.
鉴于以上的种种问题, 最近几年来人们对
Sonogashira反应做了多方面的探索与研究, 并取得了
一些重要进展, 其中主要包括了Sonogashira 反应的进
一步优化,联串化,绿色化以及非Pd催化的Sonogashira
反应等. 由于这些进展对于许多实验室乃至工业合成有
着重要的科学和经济价值, 本文对这些最新的研究结果
进行了综述.
1 Pd催化的Sonogashira 反应
Sonogashira反应自发现以来, Pd化合物是应用最多
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 9
的催化剂. 在对原始反应条件进行了改进的基础上, 人
们最近还实现了由Pd 催化剂单独催化完成Sonogashira
反应. 此外, 还发现了一些由Sonogashira反应诱导的联
串反应, 使得该反应在有机合成中有了更为广泛的应
用.
1.1 Pd催化Sonogashira反应工序的改进
早期的Sonogashira反应通常在胺类溶剂中进行,
这不仅需要较高的反应温度, 反应物也必须经过仔细地
纯化并严格地除氧. 尽管这样, 在很多Sonogashira反应
中人们仍然能够得到可观量的炔烃氧化偶联[7](Glaser
偶联)产物. 为此人们常常需要在反应中使用过量的炔
烃. 这种作法不仅不够经济, 而且导致了分离上的困难.
经过多年的完善, 至今Sonogashira反应已得到了多方
面的改进. 以下我们将以溶剂的变化为主线辅以催化
剂,配体以及碱的变化, 来概述这一发展过程.
1997年, Miller等[8]在合成过程中使用Pd(PPh3)Cl2/
CuI为催化剂, 以THF代替胺作为溶剂, 在0 ℃即可完
成Sonogashira反应. 对于其给出的底物反应只需25～
45 min, 产率最高可达97% (Eq. 2).
1998年, Krause等[9]也以THF为溶剂,稀Pd(PPh3)-
Cl2/CuI为催化剂,Et3N为碱完成了Sonogashira反应. 使
用这一改进后反应条件, 反应的底物可以为普通试剂级
化合物, 除氧的工序也得到了简化, 而炔烃氧化偶联的
产物则大为减少. 很多不活泼的底物在改进后的反应中
也能够顺利地给出产物(Eq. 3).
后来Karpov等[10]报道, 使用Krause的方法也可以
完成苯乙炔与溴代杂环化合物的偶联(Eq. 4).
同样在1998年, Ecker等[11]又对Krause的方法作了
改进, 仍以THF为溶剂, Pd(PPh3)Cl2/CuI为催化剂, 而
改用K2CO3作为碱, 在较为温和的条件下完成了带有吸
电子基团的炔烃与碘代芳香化合物的偶联(Eq. 5).
此外在1998年, Shultz等[12]在合成共轭炔烃的过程
中, 以乙醚为溶剂, 使用零价的金属Pd为催化剂, PPh3
为配体, 在室温下短时间内完成了底物的Sonogashira
偶联, 产率可达92% (Eq. 6).
2001年, Buchmeiser等[13]合成出了新型Pd催化剂
1, 在THF溶剂中, 以Bu3N为碱, 在CuI的共同作用下,
除碘代,溴代芳烃外, 氯代芳烃亦能顺利得到偶联产品
(Eq. 7).
Krause的方法适用于溴代以及碘代芳烃的
Sonogashira偶联. 针对更为活泼的碘代芳烃, Yamagu-
chi等[14]在1999年优化出了一种在DMF溶剂中完成的
低温下的Sonogashira偶联方法. 该方法以Pd2(dba)3/CuI
(dba: 二亚苄基丙酮)为催化剂, (i-Pr)2NEt为碱, 此外还
需加入(n-Bu)4NI作为活化剂. 比较于Krause的方法,
Yamaguchi的方法需要严格除氧. 然而, 使用这一方法
能够在-20 ℃下实现Sonogashira偶联, 并且对于部分
取代基团其底物可以完成定量反应. 在这样的反应条件
下, 很多活泼的有机基团不会被破坏. 因此, Yamaguchi
提出的反应方法能够适用于一些脆弱的天然化合物的
合成(Eq. 8).
2002年Batey[15]合成出了钯的碘化物催化剂2, 同
10 有 机 化 学 Vol. 25, 2005
样在DMF溶剂中, 以Et3N或Cs2CO3为碱, 这一新型催
化剂与CuI共同作用, 可以高效催化溴代芳烃与炔烃的
Sonogashira偶联反应, 对于一些底物产率高达99% Eq.
9).
Hunckttmark等[16]在2000年, 以Pd(PhCN)2Cl2/CuI
为催化剂, i-Pr2NH为碱, 在二氧六环溶剂中, 也完成了
活性较低的溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联
(Eq. 10).
2001年Chow等[17]报道, 以甲苯为溶剂, 在
Pd(PPh3)Cl2/CuI的共同催化作用下, 可使用NaOH作为
碱, 在加入活化剂Bu4NI的情况下, 同样可以完成溴代
芳烃的Sonogashira偶联(Eq. 11).
同年, Dai等[18]在合成过程中使用乙腈/三乙胺作为
混合溶剂, Pd(PPh3)4/CuI为催化剂, 加入(n-Bu)4NI作为
活化剂, 顺利地得到了底物的偶联产物(Eq. 12). 从表1
中我们可以看出(n-Bu)4NI对于该反应显著的活化作用,
产率较不加时提高了两倍多.
近来, Elangovan等[20]也以乙腈为溶剂完成了溴代
表1 改进的Sonogashira反应中(n-Bu)4NI的活化作用
Table1 Activation effects of (n-Bu)4NI on Sonogashira reaction
developed
No. (n-Bu)4NI/mol% t/h 产率/%
1 0 17 29
2 50 24 56
3 100 24 84
4 150 24 91
吡啶与炔烃的Sonogashira偶联(Eq. 13). 其独特之处在
于, 反应过程中使用氢气与氮气的混合气体取代了以往
单纯的氮气作为保护氛围, 使该反应的主要副产品——
炔烃自身氧化偶联产物, 得到了大幅度的降低(比较情
况见表2). 在反应过程中, 如果单纯的通入氧气, 其产
品主要为炔烃的自身偶联产物, 高达92%左右, 并且在
增加催化剂量的条件下, 这一副产品也会相应增加. 鉴
于这两个现象, 他们提出了该条件下反应可能的机理
(图1), 认为在有氢气存在的条件下, H2与反应体系中的
氧作用, 从而抑制了Pd催化剂的氧化, 使得反应更有利
于向期待的方向进行.
表2 改进前后反应产率对比
Table 2 Changes of yields due to the improvement
No. R N2氛产率/% N2+H2氛产率/%
1 2,4-Me2 59 (33) 89 (1.90)
2 4-OMe 64 (28) 91 (1.88)
3 4-NMe2 63 (25) 94 (1.78)
4 4-NEt2 5 (30) 95 (2)
5 4-H 45 (45) 88 (2)
6 4-Me 58 (31) 85 (1.85)
a 括号中为主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物的产率.
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 11
图1 Elangovan条件下的反应机理
Figure 1 Reaction mechanism under Elangovan's conditions
2002年, Yang等[19]报道在溶剂DMAc (N, N-二甲基
乙酰胺)中也可完成溴代芳烃的Sonogashira偶联. 在这
一条件下, 选择Pd(OAc)2/CuI作为催化剂, Cs2CO3作为
碱, 氮杂卡宾化合物3作为催化剂配体, 其产率一般达
到了94%以上, 对于部分底物可完成定量反应. 值得一
提的是活性较低的氯代芳烃在这一条件下也有50%左
右的偶联产品生成(Eq. 14).
1.2 无铜Sonogashira反应
Heck在1975年报道了由Pd单一催化剂催化的炔
烃偶联反应[1]. 这一反应被Heck等认为是Heck烯烃偶
联反应向炔烃的简单推广. 由于最初的产率不够理想,
因此Heck的结果没有得到足够的重视. 然而, 近年来
人们发现在很多的Sonogashira反应中仅使用Pd作为催
化剂是足够的, 这不仅使反应的工序得到了简化, 而且
反应后处理的工作量也得以减轻. 并且, 使用单一的催
化剂还使得人们能够更好地把握反应的过程.
无铜(copper-free) Sonogashira反应一般由一些较为
简单的Pd化合物来催化完成, 反应中通常还需加入某
些活化剂, 例如卤化锌,氧化银,碳酸银,以及各类季
铵盐类等. 在某些催化剂的反应体系中, 没有活化剂的
介入也同样可以顺利得到产品.
1996年, Yu等[21]使用Pd(PPh3)4作为催化剂, 在反
应体系中加入ZnBr2, 免去了铜盐的参与而顺利地完成
了碘代芳香烃与炔烃的Sonogashira偶联, 产率最高可
达95%左右(Eq. 15).
同年, Azuma等[22]在合成杂环共轭炔烃的过程中使
用了这一方法, 产率也可达83% (Eq. 16).
1998年, Crisp[23]报道在催化剂为Pd(PPh3)4,溶剂为
Et3N(或吡啶)的反应体系中加入ZnCl2/I2的混合物, 可
以使碘苯与炔烃的Sonogashira反应顺利进行. 值得一
提的是在该体系中, ZnCl2/NaI和ZnCl2/NaN3也可以达
到同样的效果, 对于某些底物甚至可以完成定量反应
(Eq. 17).
2001年, Anastasia等[24]完成了在ZnCl2 (或ZnBr2)
的作用下, 由Pd(PPh3)4催化的卤代芳烃与炔烃的偶联.
该条件下, 不仅碘代和溴代芳烃有着较高的产率, 氯代
芳香烃也能顺利得到Sonogashira偶联产品(Eq. 18).
在将卤化锌化合物应用于无铜Sonogashira反应的
同时, Nguefack等[25]在1996年发现Bu4NHSO4对于该反
应也具有活化作用. 在Pd(OAc)2为催化剂, 乙腈/水的
混合溶剂中, 加入Bu4NHSO4可使碘代和溴代芳烃与苯
乙炔顺利发生Sonogashira偶联反应(Eq. 19).
2000年, Koseki等[26]在三甲基硅烷苯乙炔与对甲氧
基碘苯的偶联反应中, 以Pd(OAc)2为催化剂在Bu4NCl
和Ag2CO3的共同作用下, 以较高的产率得到了
Sonogashira偶联产品(Eq. 20).
12 有 机 化 学 Vol. 25, 2005
与此同时, Mori 等[27]在溴代和碘代芳香烃与炔烃
的偶联反应中发现, 不仅类似TBAF(即四丁基氟化铵),
TBAOH(即四丁基氢氧化铵)这样的季胺盐对反应具有
活化作用, Ag2O也同样可以使底物的Sonogashira偶联
顺利进行. 对于一些底物其产率可达99%. 类似的活化
效果在Pd/KF/MeOH也被观测到(Eq. 21).
2002年, Alonso等[28]使用Pd催化剂4, 在溶剂NMP
(N-甲基吡咯烷酮)中,TBAOAc (四丁基醋酸胺)的作用
下, 溴代,碘代芳烃均可以较高的转化率得到
Sonogashira偶联产品(Eq. 22).
2003年Najera[29]报道称, 使用催化剂5, 在Alonso
的方法下也可以完成溴代,碘代芳烃与炔烃的偶联, 并
且TBAB(即四丁基溴化铵)与TBAOAc具有同样的活化
效果(Eq. 23).
1999年 Herrmann等[30]合成了催化剂6, 并将其应
用到了溴代芳香烃与苯乙炔的偶联反应中. 在以三乙胺
为碱和溶剂的体系中, 无需加入活化剂, 底物就可顺利
发生Sonogashira反应, 对于某些化合物产率可达99%
(Eq. 24).
2002年, Fu等[31]在合成过程中使用简单的Pd-
(OAc)2为催化剂, 在溶剂DMA(二甲基胺)或DMF,
TEA(三乙胺)中也完成了对甲苯磺酰基(缩写为Ts)取代
物与炔烃的Sonogashira偶联(Eq. 25).
值得一提的是, 在2002年Choudary等[32]使用了一
种独特的催化剂LDH-Pd0(即双层氢氧化物承载的纳米
级零价Pd化合物), 在THF/水的混合溶剂中, 完成了氯
代芳香烃与苯乙炔的Sonogashira偶联反应, 产率最高
可达95% (Eq. 26).
1.3 Pd催化的Sonogashira反应的联串化
Sonogashira反应是形成C—C键的重要途径之一,
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 13
借助于该反应可以向分子中引入不饱和叁键. 通过对这
一不饱和键的进一步氧化,还原等作用从而得到诸多衍
生物, 因此该反应为许多化合物的合成开拓了更为广阔
的途径. 通常炔烃化合物与邻位含有活泼氢(即邻位为
羟基,胺基取代基团)的卤代烃反应, 完成偶联之后叁键
会与活泼氢进一步加成, 从而形成含氧,含氮的杂环化
合物. 目前, 这一方法在吲哚,苯并呋喃这些具有生物
活性物质的合成中已有了较多的应用.
1995年, Amatore等[33]以Pd(OAc)2为催化剂,
TPPTS [即Ph2P(m-C6H4SO3Na)]为配体, 在乙腈/水的混
合溶剂中, 完成了经活化的(三氟乙酰化)邻碘苯胺与己
炔的Sonogashira偶联并成环的反应, 得到了吲哚衍生
物(Eq. 27).
2001年, Dai等[18]也通过两步反应得到了吲哚化合
物. 首先底物在零价钯催化剂Pd(PPh3)4与CuI的共同作
用下生成Sonogashira偶联产品, 继而以Pd(PPh3)Cl2取
代Pd(PPh3)4催化剂, 并加入活化剂TBAF使上述产品进
一步成环从而得到吲哚衍生物(Eq. 28).
Amatore等[33]在利用Sonogashira反应合成吲哚化
合物的同时, 发现在相同的反应条件下, 也可以邻碘苯
酚与烷基取代的炔烃为底物通过上述反应得到苯并呋
喃化合物(Eq. 29).
1996年Arcadi等[34]报道, 在催化剂为Pd(OAc)2-
(PPh3)2/CuI,溶剂为DMF的体系中, 同样可以完成碘代
苯酚的Sonogashira偶联的联串化反应, 得到苯并呋喃
产品. 并且在这一条件下, 溴代苯酚也可以与三甲基硅
化的炔烃反应得到类似的产品(Eq. 30).
1997年, Fancelli等[35]在PdCl2(PPh3)2的催化作用
下,在四甲基胍为介质的固相反应体系中完成了乙酰氧
基取代的邻碘苯酚与炔烃的Sonogashira偶联并成环的反
应. 该反应不仅条件温和, 其产率也往往较高(Eq. 31).
2000年, Nan等[36]在合成乙酰氧基取代的苯并呋喃
这种具有生物活性的功能小分子时, 以乙酸邻碘苯酯代
替邻碘苯酚为底物,在Pd(II)的催化下, 使用多步法合
成了该产品. 其中偶联与成环便是利用了Sonogashira
反应及其联串反应(Eq. 32).
1999年, Roesch等[37]又将类似的联串化反应应用到
了在医药方面较为重要的功能单体异喹啉衍生物的合
成过程中. 他们以亚胺取代的邻碘苯为底物, 在Pd(II)
的催化下, 完成与炔烃的Sonogashira偶联并成环
(Eq. 33).
随后Roesch等[38]又在2002年以不同的催化剂通过
同样的途径得到了类似的产品(Eq. 34).
2002年, Zhang等[39]相继以不同的吲哚取代物与炔
烃在Pd(II)的催化下, 通过Sonogashira偶联并成环的反
应得到了重要的功能大分子的结构单元——β,γ取代的咔
呤化合物. 这一生物碱往往具有抗癌的功效(Eqs. 35, 36).
同样在2002年, Kawasaki等[40]利用类似的方法, 合
成出了具有生物活性,并且常常被用作许多大分子结构
单元的苯并吡喃衍生物(Eq. 37).
此外, Yue等[41]也利用这一途径合成了噻吩衍生物
(Eq. 38).
14 有 机 化 学 Vol. 25, 2005
2 Pd催化Sonogashira反应的绿色化
绿色化学概念自提出以来, 至今已成为了化学学科
里一个新兴且发展迅速的领域. 该方向关系到国民经济
的可持续发展战略, 因而激发了许多化学工作者在这一
方向做了大量研究工作. 下面我们根据反应介质的不同
来分别概述Sonogashira反应绿色化的发展情况.
2.1 水相反应
由于在水相中完成的Sonogashira反应具有更高的
经济性与安全性, 并且在工业应用中也具有更多益处,
例如反应条件温和(通常在室温下即可反应),产品易于
分离,具有较高的反应活性以及催化剂可以循环使用
等[42], 这就促使人们在该方向做出积极的尝试. 现已发
现以水为溶剂对于Pd催化的偶联反应往往有着正面的
影响. 因此, 一些水/有机溶剂的混合体系较多的应用在
了这一反应中. 到目前为止, 一些水溶性催化剂的合成
与使用已经实现了完全意义上的Sonogashira水相反应.
1982年, Rossi等[43]对在水相中完成Sonogashira反
应就进行了探索. 他们选择10% NaOH水溶液/苯的混
合体系, 在相转移催化剂苯基三乙基氯化铵的参与下,
该反应对一些特定的底物具有良好的反应性能. 这一发
现促使了随后的几年中, 更多的有机溶剂与水的混合液
被用作Sonogashira反应介质.
1990年, Casalnuovo等[44]在其合成嘧啶衍生物的过
程中, 以乙腈/水为混合溶剂, 在Pd[PPh2(TPPMS)]3/CuI
[TPPMS: P(m-C6H4SO3Na)3]的共同作用下, 顺利得到了
Sonogashira偶联产品(Eq. 39).
1992年, Genet等[45]在水溶性的催化剂体系Pd(OAc)2/
TPPTS中, 也以乙腈/水为混合溶剂, 顺利完成了碘代芳香
烃与炔烃的Sonogashira偶联. 并且在这一条件下, 乙醇与
水的混合溶剂对反应也具有同样的效果(Eq. 40).
1998年, Dibowski等[46]以Pd0金属为催化剂, 加入
配体7, 同样在乙腈/水的混合溶剂中, 以高达99%的产
率完成了长链取代炔烃与对碘苯甲酸的Sonogashira偶
联(Eq. 41).
在乙腈/水混合溶剂被应用到Sonogashira反应中之
后, Bleicher[47], Lopez-Deber等[48]又均以承载于石墨上
的Pd0金属为催化剂, 在DME(即1,2-二甲氧基乙烷)与
水的混合溶剂中完成了卤代杂环基团与炔烃的
Sonogashira偶联. 这一方法在一些敏感基团的偶联反
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 15
应以及氨基酸的合成中占有显著的优势(Eqs. 42, 43).
与Rossi方法类似, Mio等[49]也在苯/水的混合溶剂
中完成了三甲基硅取代的炔烃与碘代芳香烃的
Sonogashira偶联反应(Eq. 44).
值得一提的是, 在2002年Choudary等[32]使用了纳
米级的Pd0金属为催化剂, 在THF/水的混合溶剂中, 完
成了活性较低的氯代芳香烃与苯乙炔的偶联反应
(Eq. 45).
Bumagin等[50]在1995年, 以Pd(PPh3)2Cl2 为催化
剂, 使用Bu3N与K2CO3为混合碱, 完成了完全水相中
的碘代芳香烃的Sonogashira偶联反应(Eq. 46). 对于不
同组分以及不同组分配比的混合溶剂对反应的影响, 作
者亦作了比较(表3). 并就水相中该反应的机理做了推
测, 他们认为Bu3N参与形成了亚铜的炔烃铵, 这一化
合物更易与钯的芳香烃加成产物ArPdI偶联, 从而得到
Sonogashira产品(图2).
1997年, Bergbreiter等[51]也以Pd0金属为催化剂, 在
大分子的膦配体8 (PNIPAM)的作用下其水溶性显著增
强, 从而以91%的产率在纯水相中完成了对碘苯甲酸钠
与3,3-二甲基-3-羟基乙炔的偶联反应(Eq. 47).
表3 不同溶剂对Sonogashira反应的影响
Table 3 Effects of solvents on Sonogashira reactions
No. 溶剂 碱 产率/%
1 DMF/H2O (9:1) K2CO3 98
2 DMF/H2O (1:1) K2CO3 65
3 H2O K2CO3+Bu3N 98
4 MeCN/H2O (9:1) K2CO3 20
5 二氧六环/H2O (9:1) K2CO3 痕量
图2 Sonogashira反应的机理 (配体未标出)
Figure 2 Mechanism Sonogashira reaction proposed
2001年, Bong等[52]以类似的方法定量合成了脂肪
酸片断(Eq. 48).
近来, Najera等[53]合成出了新型较为稳定的钯催化
剂9, 并将其应用到了Sonogashira偶联的水相反应中,
对于一些底物其产率超过了99% (Eq. 49).
2.2 固相或高聚物承载的反应
固相反应以其自身的显著优势, 例如底物浓度相对
较高,产品分离简单等[54], 近年来已经成为绿色化学的
重要分支之一, 也因此在高技术工业中有了诸多应用[55].
Sonogashira反应在固相或高聚物承载的条件下也可
16 有 机 化 学 Vol. 25, 2005
以顺利完成, 并且已经应用到了许多化合物的合成过程
之中. 通常用来承载这一反应的是一些高分子树脂和凝
胶, 例如Wang树脂,聚苯乙烯树脂,Rink树脂等. 在
将这些化合物应用于反应时, 首先需将它们官能团化,
以期收到更好的反应效果. 反应结束后只需选取恰当的
溶剂进行萃取或洗涤即可使产物与承载物质分
离[56].
1994年, Young等[57]在合成各种以苯乙炔为基本单
元的纳米级聚合物的过程中, 前期单体芳香炔烃的合成
便使用了由聚苯乙烯树脂承载的Sonogashira反应. 有
趣的是, 如果将底物在反应前先承载于官能团化了的聚
苯乙烯树脂之上, 那么整个苯乙炔聚合的过程就可以进
行远红外监测, 而且这种固相反应不仅操作较液相反应
简单, 产率也相应较高(Eqs. 50, 51).
1998年, Berteina等[58]也将碘代芳香烃承载在官能
团化了的聚苯乙烯树脂上, 再与炔烃进行Sonogashira
偶联反应, 不仅产率较高, 而且不会出现碘代芳香烃的
自身偶联产品, 最后只需选取恰当的碱液进行淋洗便可
使产物与承载物质分离(Eq. 52).
其它高聚物承载的Sonogashira反应与我们上面例
举的反应极其相似, 多数都是将碘代芳香烃承载于聚合
物上再进行偶联反应, 在这里我们不再赘述. 为方便读
者查询特将其归纳在了表4之中.
表4 高聚物承载的Sonogashira反应a
Table 4 Sonogashira reactions on polymer supports
No. 底物 产物 反应条件 文献
1
Pd2(dba)3, P(o-Tol)3, Et3N
DMF, 100 ℃
59
2
Pd2(dba)3, PPh3, CuI
DMF, 65 ℃
60
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 17
续表
No. 底物 产物 反应条件 文献
3
Pd(PPh3)2, CuI, Et2NH
DMF, 室温
61
4
Pd(PPh3)2Cl2, CuI, i-Pr2EtN
DMF, 室温
62
5
Pd(PPh3)4, CuI, Et3N
THF, 室温
63
6
Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N
二氧六环
室温～50 ℃
64
7
Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N
DMF, 80 ℃
65
8
Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N
二氧六环, 室温
66
9
Pd(OAc)2, PPh3, Et3N
DMF, 80 ℃
67
10
Pd(PPh3)4, CuI, Et3N
THF, 室温
68
11
PdCl2(dppe), CuI
DIEA, 80 ℃
69
a : 代表承载物; Tol: 甲苯; dppe: 1,2-二(二苯基膦)乙烷; DIEA: EtN(i-Pr)2.
2.3 微波反应
微波反应是绿色化学的重要分支之一. 其特别的加
热方式可以大大缩短反应时间, 这也是该反应较其它反
应条件最为显著的优势[70]. 这一条件下进行的反应往往
需要加入一些载体, 它们一般很少或者不吸收微波能
量, 常用的如Al2O3.
Kabalka等[71]在2000年尝试了在微波下(缩写为
MW)以Al2O3为载体完成无溶剂Sonogashira反应. 他们
18 有 机 化 学 Vol. 25, 2005
选用Pd0金属作为催化剂, KF作为碱, 以较高产率得到
了碘代芳香烃与炔烃的偶联产物(Eq. 53, 54). 但是在这
一条件下, 溴代和氯代芳香烃却不能与相应的炔烃反
应. 此外当以K2CO3, K3PO4以及NaF作为碱时其产率也
会有大幅度的下降. 不过值得一提的是, 这一反应条件
却克服了溶剂反应中催化剂无法回收再利用的缺点. 作
者回收反应中的催化剂, 循环使用了七次, 发现产率只
是稍有降低.
2001年, Erdelyi等[72]在微波条件下尝试进行了均相
Sonogashira反应, 他们以Pd(PPh3)2Cl2/CuI为催化剂,
Et2NH为碱,DMF作为溶剂, 不仅使碘代芳香烃具有较
高的转化率, 而且溴代芳香烃以及氯代吡啶也在这一条
件下也具有较高的反应活性, 从而克服了以上Kabalka
等微波非均相Sonogashira反应的部分缺点(Eq. 55). 然
而值得注意的是, 在均相反应中通常会产生较高的蒸气
压, 此外金属催化剂的参与也可能会引起热失控效应,
因此反应必须在特殊的处理过程下进行.
2002年, Xia等[73]完成了由聚合物承载的
Sonogashira微波反应(Eq. 56). 值得一提的是, 它是一种
在可溶性聚合物上进行小分子有机物质液相合成的方
法, 反应过程中除液态反应物以外无需加入其它溶剂,
这就使得该方法结合了液相反应和固相反应的双重优
点. 他们以Pd(PPh3)2Cl2/CuI为催化剂,K2CO3为碱, 完
成了碘代芳烃与炔烃的Sonogashira的偶联. 在反应中
聚合物PEG扮演了双重角色, 既是承载物质, 又是
PTC(相转移催化剂), 因此在这一条件下不仅可以高效
的完成反应, 又免去了均相反应中复杂的特殊处理过
程. 对于某些底物反应可以定量完成.
近来, Miljanic 等[74]又尝试了在微波条件下进行二
卤取代的芳香烃的Sonogashira偶联反应, 在其条件下
对于碘代,溴代卤代烃也有较好的收率(Eq. 57).
2.4 离子液体中的反应
离子液体是一种新兴的有机溶剂, 实质上它是具有
低熔点, 通常在室温或更低温度下呈液态的离子型化合
物. 由于它没有蒸气压, 只溶于特定的有机溶剂而对许
多有机金属催化剂却有着良好的溶解性能, 所以从20
世纪90年代起, 离子液体开始被应用到了过渡金属催
化的反应中去[75].
2001年, Fukuyama等[76]尝试了在这种新兴溶剂中
完成Sonogashira反应(Eq. 58). 他们选择[BMIm]-
[PF6](阳离子为10)这一离子液体作为反应溶剂, 在该体
系中单一的钯催化剂就足以使反应高效的进行, 无需加
入亚铜盐, 从而使反应操作变得简单化. 由于离子液体
也同其它溶剂一样, 不同的离子液体(阳离子为10, 11)
对于不同的反应有着不同的反应活性, 作者以碘苯和苯
乙炔为反应底物, 对于不同溶剂中反应效果的差异做了
对比(表5), 由此可以看出该离子液体在这一反应中的
优势所在.
表5 不同离子液体对Sonogashira反应的影响
Table 5 Effects of different ionic liquids on Sonogashira reac-
tions
No. 溶剂 产率/%
1 [BMIm][PF6] 91
2 [BMIm][BF4] 83
3 [EMIm][BF4] 80
4 甲苯 48
5 THF 55
6 DMF 81
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 19
此外, 离子液体中反应的另一个显著优势就是催化
剂可以循环使用. 一般过渡金属催化剂多数都可溶于离
子液体中, 产物只需选取恰当的溶剂进行萃取即可得到
分离[77]. Fukuyama等人就这种循环使用的催化剂的催
化效果也作了对比, 由表6可以看出反应产率只是略有
降低.
表6 离子液体Sonogashira反应中循环使用催化剂的效果
Table 6 Repeated utilization of catalyst in ionic liquid Sonoga-
shira reactions
循环次数 产率/%
1 96
2 80
3 78
4 63
3 Ni催化的Sonogashira反应
如前所述, Sonogashira反应中常用的催化剂为
Pd/Cu化合物. 虽然在其它的一些偶联反应中, Ni与Pd
有着同样显著的催化作用, 而且较Pd化合物高昂的价
格来说Ni催化剂更为廉价易得, 但是在Sonogashira反
应中Ni催化剂的应用却是非常少见. 咎其原因可能是
Ni与叁键的配位活性较低所致[78].
近年来Beletskaya等[79]成功地将Ni(PPh3)2Cl2/CuI
这一复合催化剂应用在了Sonogashira反应中(Eq. 59).
在二氧六环/水的混合溶剂中, 该催化剂对一些底物均
可以以较高的产率得到Sonogashira偶联产物(表7). 此
外, 他们还尝试了其它单齿,双齿配体配合的Ni的催化
剂如Ni(PPh2Me)2Cl2等, 以期得到更多可以应用于该反
应的催化剂, 但最终发现只有Ni(PPh3)2Cl2与 CuI 共同
作用时才有好的效果. 而且当选用 THF, DMF, 乙腈这
些Pd催化Sonogashira反应体系中常用的溶剂时, 效果
都不佳, 即使对于最有利于Pd 催化剂体系的溶剂氮杂
环己烷[80]情况亦是如此, 只有在二氧六环和水的混合溶
剂中, 以K2CO3为碱, 体系才有最佳的反应效果.
4 Cu引发或催化的Sonogashira反应
早期的Sonogashira反应被认为是Pd催化剂在
Castro-Stephens反应中的简单应用, 但由于免去了事先
炔烃转化为炔烃铜这一步骤, 仍然使反应得到了简
化. 现在人们认识到, Sonogashira反应可以在铜催化剂
的单独作用下顺利完成. 由于这一发展源于早期的
Castro-Stephens反应, 故而在此我们将从非催化的
Castro-Stephens开始, 对这一发展历程作一个较完善的
概述.
4.1 非催化的Castro-Stephens反应
早在1963年, Castro等[81]使用炔烃铜与卤代芳香烃
进行偶联反应成功地合成了多种共轭炔烃, 并由此将该
反应命名为Castro-Stephens反应. 它通常以吡啶为溶剂,
在氮气氛围及80～120 ℃的温度下加热搅拌约10 h后
得到偶联产品, 产率一般在74%～90%之间(Eq. 60). 然
而, 反应前需将炔烃的乙醇溶液与碘化亚铜的氨水溶液
充分反应, 从而将炔烃转化为炔烃铜后再进行
Castro-Stephens的偶联反应[82].
表7 不同底物在Ni催化Sonogashira反应中的产率
Table 7 Yields in nickel-catalyzed Sonogashira reactions
No. ArI 产物 产率/%
1 100
2 91
3 86
4 93
20 有 机 化 学 Vol. 25, 2005
含有活泼氢的碘代苯氨,碘代苯酚以及碘代苯甲酸
与炔烃进行Castro-Stephens反应后, 偶联产物也可以进
一步反应成环从而得到多种杂环化合物(Eqs. 61, 62,
63) .
Castro等[83]对这一联串反应的机理做了研究之后认
为, 这一成环的反应实际是通过两步来完成的, 即先偶
联后成环, 从而推翻了先前提出的四元环过渡态的理论
(图3).
图3 Castro-Stephens联串反应的机理
Figure 3 Mechanism of tandem Castro-Stephens reaction
1999年, Tretyakov等[84]在合成中发现, 吡唑类化合
物12, 13与炔烃14, 15很难通过Sonogashira反应合成
得到共轭炔烃. 但是如果将炔烃先转化为炔烃铜, 即通
过Castro-Stephens反应却可以收到很好的效果. 虽然在
这一条件的反应中副产品较多, 但是若将胺基事先通过
酰化反应进行保护, 就可以有效地克服这一缺点. 由此
可见, Castro-Stephens反应在一定的情况下, 对
Sonogashira反应来说是一个很好的补充.
4.2 Cu催化反应
1989年Suzuki等发现并验证了亚铜盐在没有Pd催
化剂参与的情况下, 也可以催化末端炔烃与卤代烯烃的
偶联反应. 但是类似于Castro-Stephens反应, 这一条件
下的亚铜催化剂并不是催化量的[85]. 受这一发现的启
发, 1992年Okaro等[86]使用5 mol%的CuI作为催化剂,
以PPh3为配体,K2CO3为碱, 在DMF或DMSO溶剂中,
80～120 ℃的温度下完成了亚铜盐真正意义上的催化
Sonogashira反应(Eq. 64).
1993年他们又对这一条件下不同底物的偶联反应
作了更为细致的研究后发现: CuBr, CuCl以及Cu(OAc)2
对这一反应也具有催化活性, 但是使用Cu2O却收不到
同样的效果. 若反应中炔烃取代基为芳基, 那么溶剂
DMF较DMSO有更好的效果, 但对于取代基为脂肪烃
的则恰恰相反, DMSO的效果更佳. 更为有趣的是, 对
于一些底物的反应, 加入CoCl2可以使反应加速[87].
同时他们尝试了将这一条件应用到炔烃与邻碘苯
胺,邻碘苯酚,邻碘苯甲酸等化合物进行偶联后并成环
的反应中, 发现这一连串反应的选择性不高, 通常产物
较为复杂, 对于邻碘苯胺来说反应大部分只停留在偶联
这一步, 成环的产物很少. 但是对于邻碘苯甲酸甲酯与
苯乙炔的反应, 溶剂中加入水却可以有效的改变其反应
的选择性.
此外, Okaro等同时对这一条件下该反应的机理也
做了研究, 认为反应经历了由配体,CuI,碘代芳烃以及
炔烃形成的四元环状过渡态(图4).
图4 铜催化Sonogashira反应机理
Figure 4 Mechanism of copper-catalyzed Sonogashira reactions
No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 21
表8 Passanella反应中不同条件下的产率对比
Figure 8 Comparison of yields under different conditions in Passanella's study
No. X R 催化剂 溶剂 T/℃ 产率/%
1 SnBu3 Br Pd(PPh3)4 DMF 110 45
2 H ZnCl Pd(PPh3)4 THF 室温 35
3 H H Pd(PPh3)4, CuI, PPh3 CH3CN/Et3N 40 35
4 H H CuI, PPh3 DMF/K2CO3 110 53
1999年, Passanella等[88]在完成吲哚衍生物与炔烃
的偶联过程中使用以上反应条件发现, 对于这一反应而
言亚铜催化剂相对于钯催化剂不仅价格上具有显著优
势, 在反应活性上也优于钯催化剂(Eq. 65).
有趣的是, 2001年Kang等[89]以炔烃和次碘盐为底
物, CuI为催化剂, 在不加配体PPh3的条件下也完成了
炔烃与芳基化合物的偶联反应. 在此基础上, 他们又尝
试了对反应条件稍加改变后, 以一步偶联反应后的产物
为底物进行再次偶联, 从而得到了更大的共轭化合物.
类似的结果由Wang等[89]报道(Eqs. 66, 67).
2002年, Bates 等[90]以邻菲啰啉,三苯基膦络合的
硝酸亚铜作为催化剂, 以碳酸铯为碱在甲苯溶剂中完成
了邻碘苯酚化合物与炔烃的偶联并成环的反应, 顺利得
到了苯并呋喃衍生物(Eq. 68).
2003年, Cacchi等[91]又将这一催化剂应用到了邻碘
苯胺的偶联反应中, 也以较高的产率得到了吲哚衍生物
(Eq. 69).
5 结论
本文对Sonogashira反应这一领域中所取得的进展
进行了综述. 自该反应被发现以来, 经过大量化学工作
者多年的探索与研究, 已日臻完善. 不仅反应所需条件
已经变得更为温和, 操作变得更为简单, 更多的绿色化
反应介质也已经在该反应中得到了应用, 这就更进一步
地扩大了该反应的应用范围, 使其成为有机合成中更为
有效的反应途径之一.
然而, 在这一领域中仍然存在着一些有待于更进一
步研究的课题. 首先, Sonogashira反应中最主要的副产
品是炔烃的自身氧化偶联产物, 如何更为有效地抑制这
一产物的产生, 仍然有待于进一步的研究; 第二, 这一
反应通常对于溴代,碘代烯烃及芳香烃都具有较高的反
应活性, 但是对于氯代化合物, 其反应活性往往很低,
虽然到目前为止, 在一些条件下这一化合物也可以得到
期待的偶联产品, 但是仍有着许多的局限性, 因此克服
这一局限性也是这一领域中急需解决的问题; 第三, 目
前该体系中常用的催化剂仍然是Pd催化剂, 众所周知
其价格通常较为昂贵, 因而发展更为廉价高效且具有高
TON (turnover number)的催化剂也是一个具有挑战性的
课题; 最后, 虽然亚铜盐催化该反应已经有报道, 但是
由于简单亚铜化合物所催化的反应重复性较差以及在
催化合成吲哚等化合物的连串反应中选择性较低, 因此
如何完善这一较为廉价的催化剂体系也是有待于更进
一步探索与研究的. 我们相信, 经过更多化学工作者的
努力, 这一反应在不久的将来会变得更加完善.
