首都师范大学教授
男，1967年12月出生
籍贯：上海
专业：肿瘤生物学
教育背景：
学士/1992上海医科大学法医学专业
硕士/1998 新加坡国立大学生物科学专业 (Drs. Ge Ruowen/Wan Min)
博士/1999 美国University of South Carolina 生物医学专业 (Dr. Lucia Pirisi)
工作经历：
1992-1994 上海市第八人民医院外科住院医师
1999.08-1999.12 University of South Carolina做博士后 (Dr. Lucia Pirisi)
2000.01-2004.07 Yale University做博士后 (Dr. David F. Stern)
2004.07-2006.09 CITY OF HOPE/BECKMAN研究所做BECKMAN FELLOW(类同于RESEARCH ASSISTANT PROFESSOR)
2005.07至今首都师范大学生命科学院特聘教授，博士生导师
2006.10至今 北京市第十批特聘教授
论文情况：
近年发表论文20篇，第一作者11篇，通讯作者7篇。
荣誉：
北京市第十批特聘教授(2006年10月起)
University of South Carolina 医学院Newton研究生学术交流会第一名，1998年3月
University of South Carolina 研究生院杰出研究奖，1998年4月
基金：
已完成基金：
Leslie H•Warner基金会博士后基金；时间：2000年9月至2001年8月；金额：30,000美元；课题负责人(PI)；课题题目：DNA损伤诱导Chk2激活的机制。
美国国防部乳腺癌博士后基金 (DAMD 17-01-1-0465)；时间：2001年7月至2004年6月；金额150,000美元；课题负责人(PI)； 课题题目：DNA损伤诱导Chk2激活的机制。
Arnold and Mabel Beckman基金； 时间：2004年7月至2007年6月；金额360,000美元；课题负责人(PI)；课题题目：DNA损伤的信号传递
进行中基金：
国家自然科学基金面上项目（30570371）；时间：2006年1月至2008年12月；金额30万元; 课题负责人(PI)； 课题题目：NFBD1在DNA损伤依赖型细胞周期检验点中的作用
国家自然科学基金重大研究计划项目（90608014）；时间：2007年1月至2009年12月；金额45万；课题负责人(PI)； 课题题目：NFBD1在纺锤体装配检验点中及宫颈癌发病机制中的作用
北京市属市管高校人才强教计划创新团队；时间：2007年1月至2009年12月；金额150万；课题负责人(PI)；课题题目：细胞周期与逆境应答
教育部新世纪优秀人才支持计划入选者； 时间：2007年1月至2009年12月；金额50万
国家自然科学基金委员会和加拿大卫生研究院（NSFC-CIHR）健康研究合作项目(30711120570)；时间：2008年1月至2010年12月；金额45万；课题负责人(PI)；课题题目：蛋白磷酸酶PP6在DNA损伤反应中的作用
北京市教育委员会科技计划重点项目(KZ200810028014); 时间：2008年1月至2010年12月；金额50万；课题负责人(PI);课题题目：参与细胞周期检验点控制的蛋白磷酸酶的功能鉴定
研究领域简介
人类肿瘤的发生需要激活癌基因(Oncogene)和抑制抑癌基因(Tumor suppressor)。上皮生长因子受体(Epithelial growth factor receptors, EGFR)和(或)ErbB2的过度表达和(或)基因扩增发生在多种肿瘤中, 尤其是乳腺癌。 检验点控制系统(Checkpoint controls)确保细胞在进入细胞周期的下一阶段之前察觉并对异常情况(如DNA损伤，复制应力，染色体的异常分离等)做出反应。这些检验点包括：DNA损伤依赖型检验点，由复制阻滞所触发的S期检验点,和可以确保染色体被正常地分离到子细胞的纺锤体检验点。检验点的缺陷可能会导致基因组缺乏稳定性(Genome instability)，在这种情况下机体容易发生癌变。不难发现这些检验点信号转导途径通常是由遗传的、有癌变倾向的紊乱基因和(或)抑癌基因组成。这些抑癌基因包括：共济失调毛细血管扩张突变(ATM ，Ataxia telangiectasia mutated), Nijmegen破损综合症( NBS1 ，Nijmegen breakage syndrome), 共济失调毛细血管扩张失调( MRE11 ，Ataxia Telangiectasia-like Disorder),乳腺癌敏感性基因1 BRCA1 (breast cancer susceptibility gene 1), TP53 (Wahl and Carr, 2001), 含有 FHA (forkhead associated) 结构域的检验点激酶 CHK2, 和有丝分裂纺锤体检验点激酶 Bub1。同时，γ射线和化疗药物可以诱发DNA损伤, 也是目前癌症治疗的主要手段。操纵检验点基因可能最终会有利于癌症的化学疗法和放射疗法。
主要学术成果
自1996年以来一直致力于肿瘤细胞学的研究, 尤其是在ErbB受体的讯号传递和DNA损伤诱发的细胞周期检验点调控的机制上，颇有成就。
在读博士期间(1996-1999, University of South Carolina, Dr. Lucia Pirisi实验室)，本人利用多步体外高危型人乳头瘤病毒16型诱导癌变模型来研究转化生长因子(Transforming growth factor alpha,TGFα)前体(precursor)的生物学。Dr. Pirisi是病理和微生物系的正教授(full professor),South Carolina癌症中心的协调委员会主任。她是高危型人乳头瘤病毒和宫颈癌研究的先锋人物之一。 第一次发现了由不同的外显子拼接形成的两种TGFα前体突变体，并分别命名为VaⅠ和VaⅡ。更重要的是，我们发现VaⅠ和VaⅡ通过其C 端与ErbB2受体相互作用而形成复合体，从而激活ErbB2受体。我们提出一个配体诱导形成ErbB受体异源性二聚体的新模型。这个模型可能能够解释为什么Herceptin(人类化的单克隆ErbB2抗体)只在少于50%过度表达ErbB2的乳腺癌患者中有效。这些成果发表于ONCOGENE (1999, 18:5554-62和 2000, 19:3172-81)。
在耶鲁大学医学院做博士后期间(2000年1月-2004年6月)(Dr. David Stern实验室)，为了拓宽研究领域，本人开始利用哺乳类系统来研究DNA损伤的信号传递。Dr. Stern是病理系的正教授,YALE癌症中心乳腺癌研究组的主任。 他是ErbB受体生物学研究的先锋人物之一，同时在酵母DNA损伤检验点调控领域颇有建树。我和另一个同时进入实验室的博士后开始研究人体细胞DNA损伤的信号传递。在短短几年里我们取得了一系列的成果，并在这一领域有一定的影响力。在这期间，面对激烈的竞争，我以PI的身份成功申请到2个知名的博士后基金(Leslie H Warner基金会博士后基金和美国国防部乳腺癌博士后基金(US$5万/年，共3年))。
主要成果要点(我为第一完成人或通信作者)：
(1) 检验点激酶 CHK2是DNA损伤信号传递的主要效应者(Effector)。CHK2突变发生于乳腺癌等多种肿瘤。我们在实验数据的基础上，提出了第一个检验点激酶CHK2的激活模型，此模型可以放大和传递DNA损伤信号(Molecular & Cellular Biology 2002, 22:4419-32)。现在这个模型已被同行广泛接受，是当前CHK2激活的标准模型。发表的论文已被引用超过70次。
(2) NFBD1/MDC1基因编码一个含有FHA结构域和BRCT结构域的新蛋白，我们首次证实了NFBD1是DNA损伤信号传递途径中最早被激活的蛋白质之一(Journal of Biological Chemistry 2003, 278:8795-803)。发表的论文已被引用40次。
(3) 我们进一步用免疫亲和纯化(Immuno-affinity purification)结合质谱分析发现并鉴定了MRE11-RAD51-NBS1复合物与NFBD1的相互作用。 我们用免疫共沉淀(co-immunoprecipitation)法发现ATM， TP53，gamma-H2AX, 和53BP1与NFBD1的相互作用。这些相互作用是以NFBD1的FHA结构域或BRCT结构域为媒介的。细胞内过度表达这些片段会导致许多检验点蛋白在被gamma射线损伤后不能形成细胞核聚集点(Nuclear foci)，由此，我们提出了NFBD1是参与DNA损伤信号传递和修复因子的召集者和组织者(ORGANIZER)之一 (FASEB J. 2003, 17:1842-48)。发表的论文已被引用30次。
(4) 我们同时也在做先天性小脑病(PRIMARY MICROCEPHALY)基因之一MCPH1 (MICROCEPHALIN) 的功能性研究。先天性小头畸形是一种罕见的神经疾病，这种疾病是由于大脑的形成和生长不正常而导致患者头部异常小。患这种疾病的儿童可能很矮小并且伴有癫痫发作，而且出现一定程度的智力障碍。我们发现 MCPH1可能通过调控BRCA1和CHK1来影响DNA损伤诱导的细胞周期检验点。这个新发现不仅能最终帮助我们解释MCPH1与小头畸形的关系，而且还能说明MCPH1与防止癌症恶化的DNA损伤反应是如何联系在一起的。其论文发表在 Journal of Biological Chemistry(2004,279:34091-94)的Accelerated Publications 栏目中并被选为 PAPERS OF THE WEEK (Top 1% publication) (http://www.jbc.org/content/vol279/issue33/potw.shtml)。由American Society for Biochemistry and Molecular Biology (ASBMB) 撰写的新闻报道被许多中外科普网站转载 (例如: www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=12722, www.ebiotrade.com/newsf/2004-9/200492115013.htm )。论文被引用超过30次。
这一新发现还对治疗疾病具有潜在的应用价值。我们发现MCPH1与DNA损伤反应有关，这意味着MCPH1功能丧失可能促进癌症的发生。如果这样，通过基因治疗恢复MCPH1的功能，或通过其它方法上调包含MCPH1的通路可能会阻止这些突变个体的癌症发展。在肿瘤中使用MCPH1诘抗剂可能使得这些肿瘤对基因治疗更加敏感。
我领导的课题小组第一次发现ASPM定位于纺锤体，并对BRCA1有调控作用。这一结果发表于Cell Cycle。我们同时提出4个MCPH基因对BRCA1均有调控作用并且可能是抑癌基因。
我的课题小组将致力于以下几方面的工作：1)通过功能性鉴定与NFBD1或MCPH1相互作用的蛋白来进一步探讨问题其在DNA损伤检验点的作用；2)建立并鉴定Mcph1或 Aspm基因敲除小鼠的表型(phenotypes)；3）参与细胞周期检验点控制的蛋白磷酸酶的功能鉴定。
论作
X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2006. Microcephalin Encodes a Centrosomal Protein. Cell Cycle 5, 457-458.(Cover image) (times cited: 4)
X. Zhong, M. Liu, A. Zhao, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2005. The Abnormal Spindle-like, Microcephaly-associated (ASPM) Gene Encodes a Centrosomal Protein. Cell Cycle 4, 1227-1229.(times cited: 7)
T. Rauch, X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2005. 53BP1 is a positive regulator of the BRCA1 promoter. Cell Cycle 4, 1078-1083.
L.M. Tsvetkov, R.T. Tsekova, Xingzhi Xu, and D.F. Stern. 2005. The Plk1 Polo Box Domain Mediates a Cell Cycle and DNA Damage Regulated Interaction with Chk2. Cell Cycle 4, 609-617.(times cited: 2)
*Xingzhi Xu , J.H. Lee, and D.F. Stern. 2004. Microcephalin is a DNA damage response protein involved in regulation of CHK1 and BRCA1. Journal of Biological Chemistry 27９, 34091-34094 (Accelerated Publication; Paper of the Week). (Cited: 31)
*Xingzhi Xu and D.F. Stern. 2004. Establishment of a cell-free system to study the activation of Chk2. Methods in Molecular Biology 280, 165-174 (invited contribution)
Xingzhi Xu and D.F. Stern. 2003. NFBD1/MDC1 regulates ionizing radiation-induced focus formation of DNA checkpoint signaling and repair factors. FASEB Journal 17, 1842-1848 (Cited: 28)
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*: 通信作者
会议摘要
1. T. Rauch, X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu. 53BP1 is a positive regulator of the BRCA1 promoter. 70th CSHL SYMPOSIUM: MOLECULAR APPROACHES TO CONTROLLING CANCER, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, June 1 - 6, 2005
2. Xingzhi Xu, GP Pfeifer, and DF Stern. Proteins with Twin Carboxyl-terminal BRCT domains in DNA Checkpoint Signaling. 10th SCBA International Symposium, Beijing, China, July 18-23, 2004.
3. Xingzhi Xu, L.M. Tsvetkov, and D.F. Stern. Chk2 activation and phosphorylation-dependent oligomerization. Keystone Symposia: Molecular Mechanisms .of DNA Replication and Recombination, Snowbird, Utah, January 2002.
4. Xingzhi Xu, J. Liao, K.E. Creek, and L. Pirisi. Unique Carboxyl Termini of Transforming Growth Factor-a Precursors Derived from Alternative Splicing Mediate Interactions with the Intracellular Domains of the ErbB ReceptorsJ. Oncogenes and Growth Control, San Diego, California, August 1999.
5. J. Liao, T.S.W. Engin, Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Isolation and partial characterization of a variant EGF receptor mRNA from HPV16-transformed human keratinocytes. 17th International Papillomavirus Conference, Charleston, South Carolina, January 1999. pp415.
6. Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Human keratinocytes and tumor-derived cells express alternatively spliced forms of TGF-alpha mRNA encoding TGF-alpha variants lacking the C-terminal valine critical for cleavage of the membrane-anchored precursor. Proceedings of the 89th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, New Orleans, LA, March 1998, Page 406, Abstract# 2760.
7. Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Alternative splicing of transforming growth factor alpha in normal and HPV16-transformed human epithelial cells. 16th International Papillomavirus Conference, University of Siena, Italy, Sept 1997.
8. Xingzhi Xu, K.C.Y. Wong, and R. Ge. Cloning and characterization of zebrafish thyrotroph embryonic factor. 1996 Zebrafish Development & Genetics, Cold Spring Harbor Lab, New York, April 1996.
9. Xingzhi Xu, T. Gu, and Z. Cao. Effects of small-volume whole blood transfusion in non-critical surgery patients. The 1st National Scientific Conference for General Surgeons, Yanzhou, China, August 1994. (Chinese)
10. J. Lu, Xingzhi Xu, and J. Song. The experimental study of tartrate and magnesium mixture on the prevention of calcium oxalate renal stone. The Symposium of Chinese Urological Society, Xi’an, China, October 1992. (Chinese)
