肿瘤癌变的“两次打击(two-hit)学说”
“两次打击”学说的最早提出是在1971年，Knudson通过对儿童视网膜母细胞瘤发病率的分析，认为此病的发生是两次突变的结果.家族型者第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于出生后体细胞，大量分子生物学研究已证实了这种由统计学分析提出的“两次打击”学说。“两次打击”的实质是视网膜母细胞敏感基因(Rb1)的一对等位基因均发生突变. 在遗传性病例中，由于生殖细胞已有一个Rb基因失活，出生后再需一个体细胞性Rb基因失活即可形成肿瘤，因此发病较早；而在散发性病例，需经两次体细胞性Rb基因失活才能形成肿瘤，因此发病较晚.肿瘤的遗传易感性可能即与某些遗传性疾病或缺陷伴有一个抗癌基因的失活有关。
纯合子型Rb基因失活(即Rb基因的一对等位基因均失活)，不仅发生于视网膜，也可见于这种患者的其他组织，而且也是两个Rb等位基因的同时失活，表明正常的rb基因在不同的组织中均有抗癌作用。目前已在许多常见的人类恶性肿瘤组织中发现Rb基因的失活。最近有人在Li-Fraumani综合征患者中发现p53基因也存在种系突变，提示p53基因可能也受遗传倾向的影响，因此，“两次打击”学说可能具有一定的指导意义。
“两次打击”学说主要适用于有遗传倾向的肿瘤，如视网膜母细胞瘤，Wilms瘤，软骨肉瘤，神经母细胞瘤等，而对于大多数**散发性肿瘤，则更多的倾向于认为是多个遗传学改变积累的结果。