肝星状细胞肝星状细胞的名称有多种多样，如肝贮脂细胞（fat-storingcell，FSC）、脂细胞（1ipocyte）、维生素A贮存细胞（vitaminA-storingcell）、窦周细胞（perisinusoidalcell）、Ito细胞等，它是ECM的主要来源， HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞。
背景早在1876年，德国CarlvonKupffer在使用氯化金染色法研究肝脏的神经系统时无意中发现肝血窦周围有呈星状形态的细胞，将其命名为星状细胞（sternzellen）。1898年，Kupffer用印度墨水对兔肝进行染色时，观察到能吞噬墨水颗粒的肝巨噬细胞，也就是后来人们为纪念Kupffer而命名的Kupffer细胞。因为同样为星状形态，Kupffer误把肝巨噬细胞和星状细胞混为一谈，认为星状细胞就是肝巨噬细胞。这种观点在当时得到了广泛的认同。直到1951年，日本学者ToshioIto通过光学显微镜发现人的肝窦周围有一种富含脂质小滴、并且有网状纤维包绕的细胞，并将之命名为伊东细胞（ItoCel1s）或贮脂细胞（fat-storingcells）。1958年，Suzuki用银染色法在Disse腔内观察到这种星芒状的细胞，发现其突起与肝脏内的自主神经末梢相连系，他认为这种细胞能将来自肝内自主神经的冲动传递给肝实质细胞，并将其称为“间质细胞”；1966年，Bronfenmajor证实了伊东细胞的发现，又给该细胞起新名叫脂细胞（1ipocytes）；1971年，KenjiroWake采用电镜，结合氯化金染色法和苏丹红染色法发现Ito所描述的伊东细胞和Kupffer所发现的星状细胞原来是同一类型的细胞，并指出上述细胞既不同于肝窦内皮细胞，也不是肝内的巨噬细胞。这种细胞富含VitaminA和脂质小滴,其中脂质小滴发出的自体荧光，以及这种细胞能被氯化金染色的特性都与VitaminA的存在有关。至此，人们才揭开了这种星芒状细胞的真实面目，并开始了对其功能的研究，逐渐发现了它与肝纤维化的关系。1995年，国际上正式将其命名为HSC。
性质及功能HSC位于Disse间隙内，紧贴着肝窦内皮细胞（sinusoidalendothelialcells,SEC）和肝细胞。其形态不规则，胞体呈圆形或不规则形，常伸出数个星状胞突包绕着肝血窦。此外，HSC还伸出胞突与肝细胞、邻近的星状细胞相接触。HSC胞质内有1～14个直径约1.0～2.0μm的富含维生素A和甘油三酯的脂滴，胞浆中有丰富的游离核糖体、粗面内质网及发达的高尔基复合体。胞核形态不规则，由于脂滴的挤压，常致细胞核有一个或多个凹陷，核内可见1～2个核仁。正常肝脏中HSC的数目很少，只占肝细胞总体数目的5%～8%及总体体积的1.4%，但HSC的立体分布和伸展足以覆盖整个肝窦微循环。
正常情况下HSC表现为富含VitA脂滴的静止型，其功能主要有：（1）代谢和贮存VitA：肝脏储存有体内80％左右的维生素A，对体内维生素A的代谢起着重要作用。视黄醛在小肠内酯化后被运输到肝脏并与特异的视黄醛结合蛋白结合，然后转运到邻近的HSC储存。（2）储存脂肪：正常HSC胞质内的脂滴含有大量的甘油三酯，为肝细胞提供能源。（3）合成和分泌胶原及糖蛋白、蛋白多糖等基质成分：目前的研究认为，HSC是正常及纤维化肝脏中细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的主要合成细胞。正常肝脏中HSC合成的胶原以Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型为主，其合成量是肝细胞的10倍、内皮细胞的20倍以上。HSC还能合成纤维连接蛋白、层连蛋白和粗纤维调理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸软骨素和透明质酸等蛋白多糖。（4）合成基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）及其组织抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinases，TIMP）:正常情况下，HSC能分泌多种胶原酶和基质降解蛋白酶如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-1、MMP-2等以降解各种细胞外基质,同时分泌组织金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP-1）防止胶原过度降解,使肝脏ECM的合成和分解处在一个动态平衡中。（5）表达细胞因子及受体：正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子（HGF），参与肝细胞再生的调控。此外，HSC还能表达少量的转化生长因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、血小板衍生的生长因子（Plateletderivedgrowthfactor，PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等，同时HSC能表达TGF-β1的II、III型受体和PDGF受体的α亚单位等。（6）参与肝窦血流调节：HSC伸出胞突包绕着肝窦，通过其纤长突起的收缩功能调节肝窦内微循环，从而影响着肝脏的血流分布和门静脉压力。
凋亡及调控目前认为激活的HSC有两个去向：（1）由激活态转变回静止态。目前研究认为IL-10是一种能够调控这一反应的刺激因子，可以下调炎症反应并增加组织间隙胶原酶的活性［13］；（2）发生细胞凋亡而死亡。体外培养试验表明，静止的HSC不发生凋亡，HSC在活化的同时出现自发性凋亡。近年来，有关HSC凋亡分子机制的研究进展较快，现已证明有多种基因产物参与HSC凋亡过程。其中包括死亡受体家族如Fas与FasL系统、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶即Caspase家族、bcl-2调节蛋白家族等。人们通过对这些蛋白家族成员生化特性、生物功能以及上游下游分子作用机理的深入研究，提出了HSC凋亡主要的两条信号转导通路：细胞凋亡的线粒体依赖性途径和死亡受体途径。两条通路的结果都是引发了Caspase家族的级联反应，最终表现为凋亡的产生［14］。
4.1Fas／FasL系统Fas也称Apo-1或CD95，属于肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）受体和神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）受体超家族。Fas是一个48kDa的I型跨膜蛋白分子，由319个氨基酸组成，定位于人10号染色体长臂。Fas主要分布于组织细胞中，少量以可溶性形式（sFas）存在于细胞质和血清中。Fas配体（FasLigand，FasL）是一个分子量约为40kDa，属于TNF家族的Ⅱ型跨膜蛋白分子，其C端位于胞外，N端深入胞内，定位于人1号染色体。主要表达于活化的T淋巴细胞表面。FasL或Fas抗体与细胞表面的Fas结合可诱导细胞凋亡。
4.2Caspases家族近年来，在机体内发现多种半胱天冬蛋白酶（cysteineaspartate-specificproteinase，caspase）家庭成员，它们是结构特征相似的同源蛋白酶，这些蛋白酶都是特异性的在底物的天冬氨酸序列后切断肽键。在哺乳动物细胞内至少发现了十三种，编号Caspase-1～13，其中包括两个在人类还未找到相应对等物的小鼠Caspase-11、12。根据其序列同源性可将它们分为三个亚家族：ICE样、ICH-1样和CPP32样蛋白酶。Caspase家族的过度表达均可引起一系列不可逆转的蛋白质裂解，最终导致细胞死亡，可以说，Caspases蛋白的表达是各种细胞凋亡机制共同的最后通路。
