2000年1月，为落实江泽民同志为核心的党的第三代中央领导集体作出的实施西部大开发、加快中西部地区发展的重大战略决策，加强对西部开发工作的组织领导，国务院决定成立国务院西部地区开发领导小组。国务院西部地区开发领导小组由国务院总理朱镕基任组长，副总理温家宝任副组长，中共中央、国务院19个部门的主要负责人为领导小组成员。国务院西部地区开发领导小组下设办公室，在国家发展计划委员会单设机构，具体承担领导小组的日常工作。国家发展计划委员会主任曾培炎兼任办公室主任，王春正、李子彬、段应碧、王志宝同志任办公室副主任，李子彬同志负责办公室日常工作。国务院西部开发办于2000年3月正式开始运作。同年6月，国务院西部地区开发领导小组成员增加至23个部门的主要负责同志。
2003年5月，新一届国务院对领导小组组成人员进行了调整。新一届国务院西部地区开发领导小组由国务院总理温家宝任组长，副总理曾培炎任副组长，中共中央、国务院27个部门的主要负责人为领导小组成员。国务院西部地区开发领导小组办公室在国家发展和改革委员会单设机构，国家发展和改革委员会主任马凯兼任办公室主任，王春正、李子彬、段应碧、王志宝同志任办公室副主任。新一届国务院西部地区开发领导小组第一次全体会议原则通过了《国务院西部地区开发领导小组办公室工作规则》。2004年12月，国务院任命王金祥同志为国务院西部地区开发领导小组办公室副主任。2005年8月，国务院任命曹玉书同志为国务院西部地区开发领导小组办公室副主任，王春正、李子彬、段应碧、王志宝同志不再任国务院西部地区开发领导小组办公室副主任职务。王金祥同志负责办公室日常工作。
国务院西部地区开发领导小组办公室主要职责：
一是研究提出西部地区开发战略、发展规划、重大问题和有关政策、法律法规的建议，推进西部地区经济持续快速健康发展。
二是研究提出西部地区农村经济发展、重点基础设施建设、生态环境保护和建设、结构调整、资源开发以及重大项目布局的建议，组织和协调退耕还林（草）规划的实施和落实。
三是研究提出西部地区深化改革、扩大开放和引进国内外资金、技术、人才的政策建议，协调经济开发和科教文化事业的全面发展；承办领导小组交办的其他事项。
国务院西部地区开发领导小组成员单位及国务院有关部门设立了西部开发工作联络员。西部12个省区市（重庆市、四川省、贵州省、云南省、西藏自治区、陕西省、甘肃省、青海省、宁夏回族自治区、新疆维吾尔自治区、广西壮族自治区、内蒙古自治区、新疆生产建设兵团以及湖南湘西土家族苗族自治州、湖北恩施土家族苗族自治州、吉林延边朝鲜族自治州）成立了西部开发领导小组及其办公室或西部开发办公室。中部和东部各省市，也加强了对参与和支持西部开发工作的组织领导，一些地方指定了专门机构负责此项工作。