吕居简 生卒年待考。 宋许国公、赠中书令吕蒙正十一子之一。宋仁宗、英宗、神宗三朝为官。进士及第，曾任殿中丞、龙图阁学士、兵部待郎。
宋仁宗嘉佑五年（1061年）四月受皇命右谏议大夫吕居简和权三司包拯、户部副使吴中复同详定均税。
1070--1071年（宋熙宁三年至四年）为抗洪泄涝，时任广东东路经略使的吕居简和广州转运使王靖主持在广州子城以东修筑东城，城围四里，并在城外挖壕。
庆历五年（1045）十一月，徐州 （今江苏徐州）有人密告孔直温利用妖法邪术诱惑当地士兵反叛朝廷，京东转运司不相信这是事实，因告密者根本没有拿出有力的证据。其后，告密者又迅速到京东提点刑狱吕居简处告状。吕居简与转运司官员合谋，派兵逮捕了孔直温等人。此案经过审理，孔直温等人被杀害。后来，濮州（今山东鄄城）又发现阴谋反叛的人，吕居简迅速赶到濮州，诛杀了为首的犯罪分子。官府在孔直温家中找到了石介寄给孔直温的书信，还找到了国子监直讲孙复的诗文。石介此时已死，但夏竦等人借孔直温谋反一案攻击富弼、石介等人，未能成功，孙复被贬监虔州（今江西赣州）税。
吕居简的后裔 宋代大部份居住在河南新安。吕居简这一支吕氏被称作：吕氏河东堂新安系。
