公元前331年春，亚历山大大帝率军东进，经过巴勒斯坦和叙利亚，来到美索不达米亚。在尼尼微附近的高加米拉村，与波斯军队发生了一场决定性的战争，史称高加米拉大战。
波斯国王大流士三世征集了一支由帝国领地内各族成员所组成的庞大军队，其中还包括中亚的骑兵和印度的大象军，总数不下8万人。大流士三世还给他的军队配备了新式武器，这是一种新型战车，车轮上装了锋利的刀子。这种战车一旦冲入敌阵，将具有极大的杀伤力。
亚历山大大帝的军队比波斯少得多，只有47000多人，但他们的战斗力无疑比波斯要强得多。亚历山大大帝对这次战役的重要性有着深刻的认识，他知道，这将直接决定将来的亚洲是他还是波斯控制。
战斗是在一片辽阔的原野上进行的。大流士三世把他的军队摆开阵势，剑拔弩张严阵以待。
亚历山大大帝对作战对形的布置，则是十分严谨而别出心裁的。他以强大的步兵为主力，把密集方阵放于正中，两翼则配以灵活的骑兵。此外，他还在两翼的第二线埋伏下了优秀的弓箭手。
10月1日清晨，战斗开始了。马其顿的右翼首先与对方交战。
这时，大流士三世命令装有刀子的战车向马其顿军队猛冲过来。他希望用这种方法冲散马其顿的方阵，进而给予全歼。但是，大流士三世的计划落空了。亚历山大大帝早已命令他的军队，当敌人的战车冲过来时，让开一条通路，然后再消灭他们。结果波斯的刀轮战车从马其顿方阵的行列见疾驰而过，却未能给马其顿造成多大的伤害。战车上的士兵遭到预先埋伏好的马其顿弓箭手的迎头痛击。部分战车兵在方针中被歼。侥幸冲过去的战车也被方阵后的马其顿禁卫军收拾。
波斯人的这一招失灵，队形便开始混乱，终于失去控制。
亚历山大大帝看准时机，率领骑兵，以排山倒海之势向波斯军的左翼缺口杀将过去。波斯军队随着自己的左翼被冲破，阵形大乱。在马其顿铁骑的冲杀下迅速崩溃。
国王大流士三世眼见事情不妙，忙带领一支不大的军队逃往米底。波斯遭到这场毁灭性的打击之后，元气大伤，从此一蹶不振。
马其顿大军以摧枯拉朽之势迅速占领了波斯全境，亚历山大大帝成了波斯的统治者。
