概述
解热镇痛药为一类具有解热,镇痛药理作用,同时还有显著抗炎,抗风湿作用的药物.因此,本类药物又称为解热镇痛抗炎药.
鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同,自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类.
发展历史
水杨酸钠是最早(1875年)用于治疗风湿和痛风的药物.
法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物,乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水杨酸钠的解热,镇痛和抗炎特性,而不良反应明显降低.
19世纪以来,全人工合成的解热镇痛药相继问世,其中acetaminophen目前仍然在临床应用.
1963年吲哚类化合物吲哚美辛被引入类风湿关节炎的治疗.
第一节_____水杨酸类
水杨酸类(salicylates)是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林(aspirin),又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid).
阿司匹林 Aspirin
【药理作用和临床应用】
1.解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛作用,能使发热者的体温降低到正常,而对体温正常者一般无影响.其镇痛作用对轻,中度体表疼痛,尤其是炎症性疼痛有明显疗效.临床常用于感冒发热头痛,偏头痛,牙痛,神经痛,关节痛,肌肉痛和痛经等.
2.抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量(3 4g/d)下有明显的抗炎,抗风湿作用,能使急性风湿热患者在用药后24 48h内临床症状缓解,血沉下降,因此常作诊断性用药和治疗;也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛.
3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要环节有关.血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列环素(PGI2)诱导血小板的聚集.血小板内存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2.Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合,通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性,干扰了TXA2的生物合成,进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少.因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞,冠状动脉硬化性疾病.
【体内过程】Aspirin本药口服后迅速从胃肠黏膜吸收.在吸收过程中其分子中的酯键易被肠黏膜,肝脏和红细胞中的酯酶水解,血中主要以salicylic acid形式存在,并主要以此形式分布到全身各组织器官.Salicylic acid血浆蛋白结合率约85%,主要经肝脏代谢,由肾脏排泄.原形水杨酸占占10%,排泄速度和量与尿液pH有关,在碱性尿时,可排出85%,但在酸性尿时,仅排出5%.因此服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度.
【不良反应】
本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少.但在应用较大剂量(抗风湿治疗)和长期应用时,则有一定不良反应.
1.胃肠道反应 口服对胃黏膜有直接刺激作用,同时胃肠黏膜存在COX-1,催化PGs形成,后者对胃肠黏膜有保护作用.Aspirin抑制COX-1,干扰PGs(主要为PGE2)合成,降低胃黏膜的保护功能.抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐.饭后服用本药可减轻胃肠道反应.
2.过敏反应 少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应.罕见过敏性休克和"aspirin哮喘".据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX,进而抑制了PGE合成有关,PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩.此外,COX的抑制使脂氧酶活性相对升高,白三烯合成增加.白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质.
3.凝血障碍 本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能,使出血时间延长.大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原.
4.水杨酸反应 为本药过量时出现的中毒反应,表现为头痛,头晕,耳鸣,视力障碍,出汗,精神恍惚,恶心,呕吐等,甚至出现惊厥和昏迷.应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液,加快本药从尿中排出.
【药物相互作用】
①Aspirin与香豆素类抗凝药,磺酰脲类降糖药,enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用,因发生与血浆蛋白结合的置换作用,能增强上述药物的作用,如延长出血时间,低血糖反应,诱发溃疡等;② Aspirin因妨碍methotrexate从肾小管分泌而增强其毒性,与furosemide合用,可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒;
③ aminophylline或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效;酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加;④ Aspirin与ibuprofen等非甾体类抗炎药合用时,可使后者的血药水平明显降低,胃肠道不良反应增加.
赖氨酸阿司匹林
Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐,0.9 g相当于0.5 g的aspirin.其水溶性大,可制成注射剂.不仅起效快,作用强,而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激.静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强4 5倍,可用于镇痛和解热.本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药.
第二节____ 苯胺类
苯胺类(Anilines)衍生物中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少数复方制剂还应用外,均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚(acetaminophen,又名扑热息痛,paracetamol)取代,acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一.
对乙酰氨基酚Acetaminophe
【药理作用及临床应用】
Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当,但抗炎作用极弱.因此临床仅用于解热镇痛.但acetaminophen无明显胃肠刺激作用,对不宜使用aspirin的头痛,发热患者,适用本药.
【体内过程】口服易吸收,0.5 1h达到最大血药浓度.在常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物,t1/2为2 4h.较高剂量时,上述催化结合反应的代谢酶饱和后,药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺.乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体,可与谷胱甘肽(glutathione)结合而解毒.长期用药或过量中毒,体内谷胱甘肽被耗竭时,此毒性中间体以共价键形式与肝,肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合,引起肝细胞,肾小管细胞坏死.
【不良反应与注意事项】Acetaminophen为非处方药.偶见皮肤黏膜过敏反应.长期使用极少数患者可致肾毒性,如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等.过量误服(10 5g以上),可致急性中毒性肝坏死.
【药物相互作用】 ① Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时,易发生肝脏毒性反应;② Aniline可延长氯霉素(chloramphenicol)的半衰期,并增加其毒性.
第三节_ 吲哚衍生物及类似物
indomethacin sulindac
吲哚美辛
是很强的非选择性COX抑制剂,抗炎,镇痛和解热作用强大.自1963年用于临床以来,因不良反应多见而且严重,目前临床主要用于抗炎和镇痛,如关节炎,滑液囊炎,腱鞘炎,强直性脊椎炎等.对痛经也有较好疗效.对新生儿动脉导管未闭者或早产儿,0.1 0.2 mg/kg静脉注射,每12 h一次,连续3次,能促进动脉导管闭合.
常用量不良反应发生率高达35% 50%,约20%的患者必须停药.以眩晕,前额痛,精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高;厌食,恶心,腹痛,诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之;也可出现皮肤黏膜过敏反应,哮喘发作,中性粒细胞和血小板减少等,但罕有再生障碍性贫血发生.孕妇,从事危险或精细工作人员,精神病,癫,活动性胃,十二指肠溃疡患者禁用.
Indomethacin
舒林酸 Sulindac
Sulindac为吲哚类似物,具有亚砜样结构,该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用.本药t1/2 为7 h,其活性代谢物为18 h.适应证与indomethacin相似.因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物,故胃肠反应发生率较低;肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin.
丙酸类衍生物(propionic acid derivatives)为目前临床应用较广的NSAIDs.常用药物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非诺洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等(此类药物的化学结构见图20-2).
第四节_ 丙酸类
【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全,吸收量较少受食物和药物影响.血浆蛋白结合率高,主要经肝脏代谢,肾脏排泄.
【不良反应】少数患者有皮肤黏膜过敏,血小板减少,头痛,头晕及视力障碍等不良反应.
丙酸类
【药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂.作用强大,抗炎作用突出,各药除效价存在差别外,其他药理学性质非常相似.其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当.但胃肠反应发生率低于aspirin.患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs.临床主要用于风湿性关节炎,骨关节炎,强直性关节炎,急性肌腱炎,滑液囊炎等,也可用于痛经的治疗.
第五节_ 选择性环氧酶-2抑制剂
高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在.近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂,如美洛昔康(meloxicam),塞来昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等,化学结构见图20-3.临床用于治疗风湿性关节炎,骨关节炎及其他炎症性疼痛.初步显示出此类药物疗效确实,不良反应较轻而且少等优点.但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证.
美洛昔康
Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.该药口服吸收快而完全,吸收率为89%,血浆消除t1/2为20h,经肝脏代谢,并主要由肾脏排出.其效价强度高于indomethacin,naproxen,aspirin和双氯芬酸(diclofenac).临床研究证明,每日口服7.5 15 mg对风湿性关节炎,骨关节炎,类风湿性关节炎,神经炎,软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用,而对血小板聚集功能无明显影响.长期应用,胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片.
塞来昔布 Celecoxib
Celecoxib对COX-2具有高度的选择性,对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍.该药口服吸收较好,血药浓度达峰时间2 4 h.蛋白结合率高,分布广泛,血浆消除t1/2为11h.
临床主要用于骨关节炎,类风湿性关节炎和牙痛症的治疗.本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs.其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍,长期治疗(12 24周)胃,十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍 4倍.
尼美舒利 Nimesulide
Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药,具有较高的选择性抑制COX-2作用,抗炎作用强而不良反应较小.口服后吸收迅速,完全.其血浆蛋白结合率达99%,t1/2约2 3h.常用于类风湿性关节炎,骨关节炎及呼吸道,耳鼻喉,软组织和口腔的炎症.偶有消化系统的不良反应,但轻微而短暂.
第六节 其他解热镇痛抗炎药
保泰松 Phenylbutazone
双氯芬酸 Diclofenac
