替诺福韦酯的药学特性及其抗病毒作用
替诺福韦酯（TDF）是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐,是替诺福韦的酯类前。替诺福韦是一种无环的5’-单磷酸腺苷类似物，口服吸收较差，酯化的替诺福韦——TDF口服吸收率明显提高，并能提高细胞对其的摄取。TDF口服后很快水解为替诺福韦，被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，然后与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争参入到病毒DNA链中，由于其缺乏3’-OH 基导致DNA链延长受阻而抑制病毒的复制。药代动力学研究显示，一日口服TDF300mg 的生物利用度为25％，标准脂肪餐可使其增加到39％。在HIV感染者中的研究显示TDF血清清除半衰期为14.4小时，主要经过肾脏排泄。轻度肾功能不全（肌酐清除率大于50ml/min）对其口服吸收率和清除率均无明显影响；而中－重度肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）者的肾脏清除率明显下降【1】，但替诺福韦可被血液透析有效地清除掉。在HepG2及原代肝细胞的研究【2】显示，TDF的细胞内半衰期为95小时。体外实验显示TDF对逆转录病毒及嗜肝DNA病毒均有较强的抗病毒活性。TDF可剂量依赖性的抑制HBV DNA聚合酶的活性，在2.2.15细胞中，替诺福韦与阿德福韦有相似的抗病毒活性，但当分子酯化后其抗病毒活性分别增加50倍及10倍。存在rtN236T ADV耐药株对TDF敏感性仅降低3－4.2倍。在长期应用TDF的HIV/HBV感染者中，HBV常出现rtA194T的变异，TDF抑制rtA194T的变异株的EC50仅增加了1.5倍，对拉米夫定（Lamivudine, LAM）变异株的EC50也仅增加了2.1倍。提示TDF对野生型HBV、ADV耐药株、 LAM耐药株均有很好的抗病毒作用。
1 崔岚，安富荣，王晓珉.核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦DF. 中国新药杂志. 2004, 13(11): 1054－1058
2 Delaney W E, Ray AS, Yang H, et al. Intracellular Metabolism and In Vitro Activity of Tenofovir against Hepatitis B Virus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2006, 50(7) 2471–2477