一、病因(一)发病原因
胰高血糖素瘤多为单发其中60%为恶性偶尔可由胰岛A细胞增生引起本病肿瘤分布以胰尾最多其次为胰体胰头部最少
(二)发病机制
胰高血糖素由胰岛A(α2)细胞分泌是由16种氨基酸组成的单链多肽分子量为3485胰高血糖素在α2细胞内核蛋白体上合成自高尔基器接受包膜围绕形成α2颗粒胰高血糖素在α2细胞中合成时可能有一个分子量较大的前体称前胰高血糖素胰岛α2细胞每天分泌胰高血糖素约为1mg近来用免疫方法测得人血浆中胰高血糖素以几个分子大小不同的形式存在约55%为高分子量的高血糖素称巨高血糖素分子量约16万Da;35%为“真性”高血糖素分子量为3500Da;另外一种称作大高血糖素分子量为9000Da只占少量可能为高血糖素前体
正常人血浆中胰高血糖素基础水平为50～100pg/ml在胰高血糖素瘤病人中血浆胰高血糖素基础水平常有明显升高往往在1000pg/ml以上在大多数病人中这种血浆胰高血糖素水平的升高来自于“真性”胰高血糖素有时大分子量的前胰高血糖素(9000Da)也有增高胰高血糖素瘤的病理生理基础在于过多胰高血糖素的分解代谢作用;胰高血糖素可以激活肝脏磷酸化酶促进肝糖原分解成葡萄糖;它还有促进糖原异生的作用肝糖原的异生作用及肝糖原分解作用致血糖升高糖耐量降低脂肪分解常被继发性增高的胰岛素分泌所拮抗而不致表现过量的酮体生成血浆游离脂肪酸水平尚在正常范围但蛋白质分解代谢亢进则常明显表现为低氨基酸血症及营养不良皮炎的发生类似于长期注射外源性胰高血糖后的皮肤改变切除胰高血糖素瘤后皮炎可愈合不再发生此形成与过多胰高血糖素的分解代谢亢进后的低氨基酸血症有关也为皮炎促发因素此外口炎唇炎舌炎及贫血等也与低氨基酸血症相关故应用多种氨基酸液注射后常可使皮炎唇炎口唇炎等症状获得缓解
据Binnick(1977)21例中记载详细者19例胰尾10例(47.6%)胰体5例(23.8%)胰体及尾均累及2例胰头及胰颈1例胰颈1例约60%的病例已有转移最常见的部位是肝脏其次为淋巴结个别转移至脊柱及左肾上腺光镜下细胞呈多角形或柱状大小不一核分裂极少见;瘤细胞呈巢状或网状结构排列有的地方呈菊形团样或腺泡状细胞间有纤维组织恶性组织含有丰富的血管电镜下有α2细胞的特点带有圆形致密的分泌颗粒但也有其他细胞含有不同的颗粒存在用间接荧光免疫法可证实瘤细胞内含有胰高血糖素对高血糖素抗体免疫荧光反应阳性可确诊皮肤病变镜下最明显的组织学改变为表皮生发层的上层呈坏死溶解并导致大疱性破裂在表皮层的血管周围有轻度淋巴细胞浸润在经久形成的病变中呈非特异性皮炎样改变有不规则的棘皮症伴有海绵层水肿梭状角质细胞伴核固缩无皮肤棘层松解免疫荧光检查阴性
二、病状体征突出的症状为皮疹和糖尿病皮疹的表现具有一定特点临床称为表皮坏死溶解性移行性红斑(necrotic migratory erythemaNME)开始主要为区域性红斑也可为脱屑性红色丘疹及斑疹常呈环形或弧形可为大疱糜烂结痂由于易被细菌及酵母菌所感染出现坏死溶解性大疱状斑疹最初病变部位开始愈合时愈合处留有色素沉着病变可从一个部位移向另一个部位其红斑可发生于全身各部位但以躯干下腹腹股沟臀部会阴下肢及面部的中1/3等部位较多见而上肢较少病变自出现至愈合需1～2周同一病例的皮肤病变可呈红斑大疱结痂正常等不同表现皮肤病变不易治愈微小创伤或医用黏膏接触皮肤后即可引起皮肤病变早期病例全是因经久不愈的皮肤病变而就诊于皮肤科医师胰高血糖素瘤的皮肤病变发生机制可能由于胰高血糖素分泌增加致营养物质分解代谢过程增强造成低氨基酸血症通过低氨基酸血症的营养不良形成皮肤病变或损害或因锌缺乏所致亦有人认为是胰高血糖素或肿瘤分泌的某些物质对皮肤的直接作用因肿瘤切除后皮肤病变可完全消失
95%以上的病人都有糖尿病症状为非胰岛素依赖型症状多较轻往往经饮食节制或口服药物即可得到控制;偶尔病情较重需要大剂量胰岛素注射才能控制从未见这种病人发生酮症酸中毒的报告很可能由于绝大多数病人同时伴有血浆胰岛素升高因而抵消了高血糖素的作用
体重减轻乏力舌炎和口角炎贫血等症状也很常见其发生机制与肿瘤的消耗及胰高血糖素分解代谢营养物质增强从而造成营养不良有关有50%的病例可有腹泻也是体重减轻的原因之一
1/5～1/3的病例发生无凝血异常的血管栓塞黄疸罕见见于胰头部肿瘤压迫胆总管者
少数患者有精神神经病史如痴呆视神经萎缩呐吃眼球震颤共济失调反射异常等产生神经系统症状是由于广泛中枢神经系统功能不全所致与大量胰高血糖素作用于中枢神经系统有关
根据临床表现典型的特异性皮肤损害在所有病例中均极为相似糖尿病体重减轻舌及口角炎腹泻等并结合实验室及其他辅助检查
三、检查化验1.一般化验检查 低氨基酸血症尿糖阳性血糖升高或葡萄糖耐量下降血沉增加正细胞正血色素性贫血胰头部肿瘤十二指肠液中可发现瘤细胞
2.血浆胰高血糖素放射免疫测定
(1)基础测定胰高血糖素多显著增高可超过1000pg/ml为正常值5～10倍正常值为50～100pg/ml文献记录胰高血糖素瘤病人血浆胰高血糖素可达380～9600pg/ml口服或静脉注入葡萄糖往往不能抑制高血糖素的分泌
(2)血浆胰高血糖素激发试验：在难于确定诊断的病例可使用胰腺A细胞促分泌剂如精氨酸丙氨酸注射后血浆胰高血糖素增高但此种反应也见于原发性或继发性的胰岛A细胞增生故此试验并非胰高血糖素瘤的特异性诊断方法
3.甲苯磺丁脲(D860)试验 正常人静脉注射甲苯磺丁脲可刺激胰岛素的分泌而抑制胰高血糖素使血糖降低在胰高血糖素瘤的病人中静脉注射甲苯磺丁脲相反可引起胰高血糖素明显升高胰岛素也缓慢升高但血糖下降不明显或只缓慢下降这一试验提示有胰高血糖素瘤的可能性
4.对外源性胰高血糖素的反应 正常人静脉注射0.25～0.5mg胰高血糖素后血浆胰岛素及血糖浓度明显升高但在胰高血糖素瘤病人因长期血浆中内源性胰高血糖素增高则对外源性胰高血糖素不敏感虽静脉注射胰高血糖素其血浆葡萄糖浓度的反应仍很迟钝本法的迟钝反应可为诊断胰高血糖素瘤的有用方法但敏感者则不能排除本病
1.钡餐检查及十二指肠低张造影 仅对胰头部胰岛细胞瘤的诊断有帮助表现在十二指肠降段内侧壁有所改变但本病发生在胰头部极少有的病例出现空肠回肠的粗皱壁其原因不清楚
2.腹腔动脉和胰动脉血管造影 对胰岛细胞瘤有的诊断可达70%以上但不能明确肿瘤来自何种细胞
3.肝胰超声扫描和CT扫描 可诊断胰的原发病灶及肝有否转移病灶
4.肿瘤组织电子显微镜观察 瘤细胞符合胰岛A细胞的特点;瘤组织中含高浓度的胰高血糖素
四、鉴别诊断胰高血糖素瘤有皮肤损害和血浆胰高血糖素水平增高故凡具有皮肤损害的病例及胰高血糖素水平增高的病例均应予以鉴别：
1.皮肤损害
(1)胰高血糖素瘤病人的皮肤损害是呈坏死溶解移行性红斑改变;应与良性家族性天疱疮落叶性天疱疮弥漫性脓疱性牛皮癣中毒性表皮坏死溶解等病相鉴别
(2)皮肤损害与肿瘤同时存在的病人应与皮肌炎黑色棘皮症获得性鱼鳞癣等病鉴别
2.血浆胰高血糖素增高大幅度增高者只见于胰岛A细胞瘤但轻度增高者见于下列情况和疾病：食入蛋白质饥饿停用胰岛素酸中毒尿毒症感染剧烈运动糖尿病肝硬变库欣综合征肢端肥大症嗜铬细胞瘤急性胰腺炎及接受肾上腺皮质激素治疗等应与之鉴别
五、并发症1.体重减轻乏力舌炎和口角炎贫血很常见其发生机制与肿瘤的消耗及胰高血糖素分解代谢营养物质增强从而造成营养不良有关
2.少数患者有精神神经病史如痴呆视神经萎缩呐吃眼球震颤共济失调反射异常等
六、治疗用药(一)治疗
1.皮肤损害的治疗 对本病早期尚未表现出特异性皮肤病害或尚未弄清诊断之前可口服肾上腺皮质激素土霉素双碘喹林或硫唑嘌呤等药物缓解皮肤病变症状;近年来使用锌剂及肾上腺皮质激素外用也有缓解皮肤病变症状但对其他症状无效
2.手术切除肿瘤 确定诊断后应及时采用手术治疗有怀疑者亦应手术探查肿瘤切除后症状可迅速改善皮肤病变常于术后第2天显著好转2周后可全面消失较重的皮肤病变融合性大疱也于术后3周可恢复正常手术早期病人糖尿病经胰岛素治疗数天后即可愈糖耐量恢复较晚有人报道3个月才恢复正常对恶性已有转移的病例亦应切除
3.化学疗法 对已有转移的病例无法切除者或已切除原发病灶者术后可用化学疗法：
(1)链脲霉素20～30mg/kg体重静脉注射每周1次连用8～10次
(2)链脲霉素与5-FU同时应用以提高疗效剂量和疗程：链脲霉素400mg/m25-FU 450 mg/m2静脉注射每5周连用4天为一疗程2个疗程后皮疹贫血及神经系统症状可有好转
(二)预后
