肠道菌群失调症
【概述】健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡，一旦机体内外环境发生变化，特点是长期应用广谱抗生素，敏感肠菌被抑制，未被抑制的细菌而乘机繁殖，从而引起菌群失调，其正常生理组合被破坏，而产生病理性组合，引起临床症状就称为肠道菌群失调症（alteration of intestinal flora）。本症的发生率约为2％～3％。
【治疗措施】一全身支持疗效：对施行大手术患者，手术前注意补充营养，亦可肌注丙种球蛋白以提高机体免疫机能。有研究表明，溃结患者肌注入免疫球蛋白可使结肠内乳酸杆菌和双岐杆菌增加，某些条件致病菌减少。也可试用注射转移因子，免疫核糖核酸、胸腺素等，亦可用白细胞介素2，每次5万U肌注，10日为一疗程，可连续应用。
二原因治疗：如由于巨结肠，胆囊炎引起的肠球菌过度繁殖；维生素缺乏造成的肠球菌减少或消失；小肠蠕动过快而引起的酵母菌过多等，都必须无除去这些原因，然后再扶持正常菌群，方能奏效。
三调整菌群治疗：
1.饮食调整：发酵性腹泻应限制碳水化合物；腐败性腹泻应限制蛋白质的摄入。增强肠粘膜的局部防御屏障功能，防止细菌易位，应增加纤维食物。
2.抗菌药物：立即停止原抗生素，应根据菌群分析以及抗菌药物敏感试验，选用合适的抗生素以及抑制过度繁殖的细菌，从而间接扶植肠道繁殖不足的细菌。此外还可采用广谱抗菌药物将肠道细菌大部分消灭，然后再灌入正常肠道菌群的菌液以使其恢复。
3.活菌制剂：目前常用的活菌制剂有嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、乳酸乳杆菌、芽胞乳杆菌、分叉乳杆菌、粪链球菌、大肠杆菌、粪杆菌和枯草杆菌等。其中以分叉乳杆菌制剂疗效最好。枯草杆菌制剂疗效也较好，其疗效机制可能是由于该菌是需氧的，能吸收氧氧，降低肠腔氧化还原电位，支持厌氧菌（类杆菌、乳杆菌）生长，从而间接扶植了正常菌菌群。还可以用正常人大便悬液做成复方活菌制剂用来治疗葡萄球菌引起的伪膜性肠炎，收到较好的效果。用乳酸链球菌制成的乳酶生，临床广泛应用效果亦好。适用肠道正常菌群中繁殖不足的耐药株做成制剂，以利定值，亦是调整肠道菌群失调的有效方法。目前最新的生物制品丽珠肠乐（回春生胶囊）为双岐杆菌活菌制剂(bifidobiogne)，据药一研究表明该制剂具有屏障作用、控制内霉素血症作用、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、抗衰老作用等。
4.菌群促进剂：口服菌群促进剂，亦可达到扶植正常菌群的目的。如用乳醣扶植在肠杆菌，用叶酸扶植肠球菌，儿童常用分叉杆菌因子促进分叉乳杆菌生长。应用半乳糖甙一果酸，受细菌分解后形成乳酸或醋酸，使pH值降低，抑制其他细菌，而支持乳杆菌生长。
5.耐药性肠球菌制剂：日本目黑氏等采用增厚传代培养法获得了耐链霉素、红霉素、四环节、氨苄青霉素的肠球菌一类链球菌BIO—4R株。经动物和人体内试验表明，本菌具有耐多种抗菌素性，故能阻止其他菌群异常繁殖，克服菌群失调，改善大便性异常，且比以往单用抗菌素治疗疗效迅捷，并能防止粪链球菌BIO—4R株的耐药因子向大肠杆菌K—12株转移。
6.中医中药：中医认为：“泄泻之本，无不由于脾胃”。急性泄泻病多偏实，责在脾胃；慢性泄泻病多为虚，每及脾肾。前者当清热化湿，后者应高补脾肾。中药中的清热解毒药对体液免疫有影响，如蒲公英、白花蛇舌草等能促进抗体生成，鱼腥草能提高备解素浓度，而备解素、C3、Mg++组成的备解系统对痢疾杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性杆菌有一定杀灭作用，是机体产生抗体前的一种重要的非特异性的免疫防御功能。在应用中医辨证论治治疗肠道菌群失调时，均应考虑以上药物的作用，于清热化湿、补气健脾、和胃渗湿、温肾健脾等法中，适当配伍应用则效果比较理想。
【病因学】一饮食因素：运用测定细菌酶类的方法研究菌丛代谢活性的结果表明，饮食可使粪便菌丛发生明显改变。无纤维食物能促进细菌易位。Spaeth G用大鼠作试验研究，结果表明食物纤维能维持肠道菌群正常生态平衡，且细菌代谢纤维的终产物对小肠上皮有营养作用，纤维能维持肠粘膜细胞的正常代谢和细胞动力学。Hosoda等报道加入纤维的低渣饮食对保存肠的结构和功能有好的效果，纤维的保护作用是否通过直接刺激激肠粘膜或诱导释放营养性胃肠激素尚不清楚。食物纤维能减少细菌易位，但不能使屏障功能恢复至正常。
二菌丛的变化因素：菌丛组成可因个体不同而存在差异，但对同一个人来说，在相当长的时期内菌丛组成十分稳定。每个菌种的生态学地位由宿主的生理状态、细菌间的相互作用和环境的影响所确定。在平衡状态下，所有的生态学地位都被占据。细菌的暂时栖生可使生态平衡发生改变。
三药物的代谢因素：肠道菌丛在许多药物的代谢中起重要作用，包括乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等。任何抗生素都可导致结肠菌丛的改变，其取决于药物的抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素可造成大肠内生态学真空状态，使艰难梭菌增殖。应用甲氰咪胍等H2—受体拮抗剂可导致药物性低胃酸和胃内细菌增殖。
四年龄因素：随着年龄的增高，肠道菌群的平衡可发生改变，双尾菌减少，产气荚膜杆菌增加，前者有可能减弱对免疫机能的刺激，后者导致毒素增加使免疫受到抑制。老年人如能维持年青时的肠道菌群平衡，也许能够提高免疫能力。
五胃肠道免疫功能障碍因素：胃肠道正常免疫功能来自粘膜固有层的浆细胞，浆细胞能产生大量的免疫球蛋白，即分泌型IgA，此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。一旦胃肠道粘膜合成单体，或双体IgA，或合成分泌片功能发生障碍，致使胃肠道分泌液中缺乏分型IgA，则可引起小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖，从而造成菌群失调，引起慢性腹泻。无症状的IgA缺乏者，小肠内菌群亦可过度繁殖。新生儿期菌群失调发生率较高，亦可能与免疫系统发育未成熟或不完善有关。
【病理改变】一细菌生长过盛：胃肠道的解剖和生理学异常会导致近段小肠内结肠型丛增殖，而出现各种代谢紊乱，包括脂肪泻，维生素缺乏和碳水化合物吸收不良。并可伴发生于小肠假性梗阻、硬皮病、糖尿病性植物神经病变、慢性营养不良等。小肠内细菌生长过盛，其多种厌氧菌（主要有类杆菌、双岐杆菌、韦荣氏球菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌）能水解结合胆盐，导致微胶粒形成障碍、肝硬化、无明显代谢紊乱的低胃酸症等。结肠菌丛的改变能导致因广泛小肠切除后伴有神经功能不全的D-乳酸性酸中毒。应用广谱抗生素，尤其是氯林可霉素和氨苄青霉素能使艰难梭菌增殖，产生一种蛋白质霉素，引起结肠粘膜坏死和溃疡，称为假膜性结肠炎。
二细菌产生IgA分解酶：溶血性链球菌属、绿色链球菌、肺炎链球菌属、流感嗜血杆菌属、脑膜炎双球菌，淋病双球菌属等菌能够产生分解IgA的蛋白酶，并能分解人血清中的IgA1和初乳中的分泌型IgA。其中前2例细菌是构成口腔内菌群的主要菌种，后4种则为附着粘膜表面增殖的毒力性强的致病菌。由此可见，IgA蛋白酶对于这些细菌在粘膜表面作为常住菌生存或致病都是至关重要的。
三肠道丛与结核癌：结肠菌丛产生多种具有代谢活性的酶类，在一些自然产物、食物保存剂、染料、添加剂及污染物质变为致突变物质的反应中起媒介作用。许多细菌可因长期接触底物而使细菌酶系系统活性增高。若此底物为致癌物原（procarcinogen），则长期接触可使致癌物质的产生增加。
【临床表现】症状体症
本症以严重腹泻或慢性腹泻为主要临床表现，在应用抗生素治疗过程中，如突然发生腹泻，或原有腹泻加重，即有可能发生本症。腹泻多为淡黄绿色水样便，有时如蛋花样。真菌感染可呈泡沫样稀便，有腥臭味，脓血便；葡萄球菌感染可排黄绿色稀便，每日3～20余次，伴有腹胀，腹痛一般不著，吐泻严重者可伴有脱水，电解质紊乱、血尿素氮升高、血压下降；白色念珠菌感染一般多从上消化道开始，蔓延到小肠甚至肛周，鹅口疮常是白色念珠菌肠炎最早的信号，如小肠粘膜糜烂或溃疡可引起多次的无臭粘液脓性粪便，有时可呈水泻，伴有消化不良，如治疗不及时，可扩散至呼吸道、泌尿道甚至脑组织；绿脓杆菌感染能产生蓝绿色荧光素使粪便带绿色，但并不经常引起腹泻，个别病例粪便中有粉一般腹痛轻，少数伴恶心、呕吐、多有水、电解质紊乱，重症可发生休克。有些旅游者可能因气候和环境的改变而发生肠道菌丛失调俗称水土不服。近年来，由于冰箱的普及使用，有的家庭储存大量的肉食品及疏莱，过久的储存使食物变质，食用后引起肠道菌群失调，造成呕吐、腹泻，有地出现精神不集中甚至精神恍惚。
临床常见肠道菌群失调症状类型如下：
一白色念珠菌性肠炎：是肠道菌群失调症最常见的一种。多见于瘦弱的婴儿、消化不良、营养不良、糖尿病、恶性肿瘤、长期应用抗生素或激素的患者。
二葡萄球菌性肠炎：多见于长期应用抗生素（四环素类、氨苄青霉素等）、肾上腺皮质激素和进行肠道手术的老年患者或慢性病患者。
三产气荚膜杆菌性急性坏死性肠炎：产气荚膜杆菌所产生的β霉素可引起急性坏死性肿瘤、消耗性疾病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。
四绿脓杆菌肠道感染：绿脓杆菌为条件致病菌，常为继发感染，在婴幼儿、老人、某些恶性肿瘤、消耗性疾病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。
五变形杆菌肠道感染：变表杆菌在一定条件下可为条件致病菌，如普通杆菌、奇异杆菌、摩根氏变形杆菌均可引起食物中毒，无恒变形杆菌可引起婴幼儿夏季腹泻。
六肺炎杆菌肠道感染：当机体抵抗力降低或其他原因，正常寄生在肠道的肺炎杆菌可引起感染，特别是小儿的严重腹泻。
【辅助检查】一菌群分析：为主要检查方法，有定性分析和定量分析2种。
1.定性分析：与一般微生物学检查相同，如葡萄球菌炎粪便涂片革兰氏染色可发现成堆的阳性葡萄球及中性多形核细胞，粪便培养可有大量葡萄球菌生长。白色念珠菌性肠炎可采取其病理材料直接涂片，经氢氧化钾溶液处理并革兰氏染色，镜检可见成簇的卵圆形白色念珠菌。革兰氏染色阳性，细胞内着色不均匀、细菌培养可形成奶油色表面光滑细菌样落，带有酵母气味。但除三度比例失调（即菌群交替症）能检出外，其他比例失高则难以分析。因此，除定性检查外，尚需进一步作定量检查，以判断数值是否正常。
2.定量检查：首先需将粪质均质化，并按一定比例稀释，培养后还须计算各类细胞菌落计数以求出细菌总数值，手续麻烦，一般实验室很少采用。正常菌群分析所用的培养基，要求具有高度的选择性，如S培养基对肠道致病菌，伊红美蓝培养基对肠道需氧的革兰氏阴性杆菌，7.5%氯化钠琼脂对葡萄球菌，少鲍氏琼脂对真菌等。培养方法除需氧培养外，必要时尚需厌氧培养，需氧培养与一般细菌培养相同，厌氧培养则采用生物厌氧法或厌氧缸法。
二结肠镜检查：肠粘膜呈弥漫性充血、水肿、血管分支模糊不清或消失。有散在的糜烂溃疡及出血，有时可见黄色假膜附着。
【预防】合理应用抗生素。对年老体弱、慢性消耗性疾病者，使用抗生素或者激素时，严格掌握适应症，最好能作药物敏感试验，选择最敏感的抗生素。对老、细及病后体弱者，在用抗生素的同时并配合使用乳酸菌素或双岐杆菌活菌制剂及维生素B族或维生素C等，以防肠道菌群失调。在大手术前，应注意配合全身支持疗法，如提高营养、输血、肌注丙种球蛋白、服用维生素等。
【预后】肠道菌群失调症状除引起严重吐泻脱水、失血、发生毒血症、甚至休克，预后较差外，一般预后良好。
