静脉注射用无菌溶液，pH5.9-6.3，无色至乳白色澄清液体。活性成份贝伐珠单抗( 人源化抗-VEGF 单克隆抗体)。 适应症于转移性结直肠癌安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗，适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
目录
简介警告临床应用相关事件
简介【商品名】安维汀（Avastin）
【通用名】贝伐珠单抗注射液（Bevacizumab Injection）
【成份】贝伐珠单抗（Bevacizumab）
【执行标准】进口注册标准JS20050034
【批准文号】100mg (4ml) /瓶：S20100023
400mg (16ml) /瓶：S20100024
贝伐珠单抗有100 mg 和400 mg 两种规格，对应的体积分别为4 ml 和16 ml（25mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。产品赋形剂组成：α,α- 双羧海藻糖，磷酸钠，吐温20 和注射用水（USP）。
警告1.胃肠道穿孔
使用贝伐珠单抗可能出现胃肠道穿孔，其发生率在0.3～2.4%，有时甚至会导致致命的结果。
在应用贝伐珠单抗的过程中，如果患者出现腹痛，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。
对于发生了胃肠道穿孔的患者，贝伐珠单抗应永久停用。（参见注意事项：胃肠道穿孔以及不良反应：胃肠道穿孔。）
2.手术和伤口愈合并发症
使用贝伐珠单抗可能出现伤口愈合及手术并发症（包括严重及致命的）的几率会增加。出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐珠单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时应暂停贝伐珠单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合/ 伤口开裂的风险，在贝伐珠单抗治疗停止后和进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前至少停药28 天。手术后至少28 天及伤口完全恢复之前不能使用贝伐珠单抗。（参见注意事项：伤口愈合并发症。）
3.出血
接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者出现严重出血或致命性出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（CNS）出血、鼻出血以及阴道出血的几率最多增至5 倍。出现严重出血或者近期曾有咯血的患者（≥1/2 茶匙鲜血）不应该接受贝伐珠单抗治疗。治疗中出现NCI-CTC 3 级或4 级出血的患者应永久停用贝伐珠单抗。（参见注意事项：出血和不良反应：出血。）
临床应用【用法用量】
总则：贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。
转移性结直肠癌(mCRC)：贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL(改良IFL)化疗方案时，5mg/kg体重，每2周给药1次。
特殊剂量说明
儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。
老年人：在老年人中应用时不需要进行剂量调整。
肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
使用、处理与处置的特别说明
不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。
不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。
应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9% 的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml 之间。
因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。
不相容性
没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%) 稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。
未使用/ 过期药品处置
尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处置，应避免经家用垃圾方式处置。
如果当地有条件的话，可使用有效的收集系统处置。
剂量调整：不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成；需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症；严重出血（例如，需要干预治疗）；严重动脉血栓事件；高血压危象或高血压脑病；可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）；肾病综合征。
如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：择期手术前4周；药物控制不良的严重高血压；中度到重度的蛋白尿需要进一步评估；严重输液反应。
【注意事项】
1.胃肠道穿孔：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔的风险可能增加（参见不良反应）。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
2.瘘：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见不良反应）。发生了气管食管（TE）瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。
3.出血：采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见不良反应）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。
4.肺出血/咯血：采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险（参见出血）。最近发生过肺出血/咯血（>1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。
5.高血压：在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见不良反应）。
在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分的控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗（参见不良反应以及上市后经验）。
6.可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）样征候/症状的报告极少。在发生了RPLS的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在先前发生过RPLS的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见上市后经验）。
7.动脉血栓栓塞（参见不良反应）：在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。
对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
有动脉血栓栓塞史或者年龄>65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。
7.静脉血栓栓塞（参见不良反应）：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。发生了威胁生命的（4级）肺栓塞的患者，应该停用贝伐珠单抗，对于≤3级的患者需要进行密切的监测。
8.充血性心力衰竭（参见不良反应）：在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件，从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。在使用本品治疗有重度心血管病患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。
9.中性粒细胞减少症：已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有严重中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。
10.伤口愈合并发症：贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗（参见不良反应）。
11.蛋白尿（参见不良反应）：临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿（肾病综合征）并不常见。如果出现了4级蛋白尿，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。
12.超敏反应，输液反应（参见不良反应）：患者可能处于发生输液反应/超敏反应的高风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。不能保证需进行系统性的术前用药。
13.驾驶和使用机器的能力：有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。
【儿童用药】用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期禁用贝伐珠单抗。建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内都要采取避孕措施。哺乳期母亲：建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。
【不良反应】
临床试验中的不良反应：已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从超过3500多名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。
最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔；出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血；动脉血栓栓塞。
上市后经验：贝伐珠单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。
全身：多（发性）浆膜炎；
心血管：肺动脉高压，可逆性后部白质脑病综合征（RPLS），高血压性脑病；
消化：肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡、胃肠溃疡；
血液以及淋巴：全血细胞减少；
肾脏：肾血栓性微血管病（表现为严重的蛋白尿）；
呼吸：鼻中隔穿孔、发声困难。
免疫系统障碍：超敏反应、输液反应；在上市后药物使用中最常见的超敏反应和输液反应共同表现如下：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血
压或高血压、氧气饱和度下降、胸痛、僵直和恶心/呕吐（参见注意事项）。
【药品相互作用】
抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响：根据群体PK分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗（IFL，5-FU/LV，卡铂-紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。
【放射治疗】目前还没有确定采用放射治疗和贝伐珠单抗进行联合治疗的安全性和有效性。
【FDA妊娠分级】C级:动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。
【药理作用】
贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗中包含人类抗体的框架区以及可结合VEGF的人源化鼠抗体的抗原结合区。采用重组DNA技术在哺乳动物细胞表达系统中国仓鼠卵巢细胞中产生贝伐珠单抗，然后采用包括病毒灭活和去除步骤在内的工艺进行纯化。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35ppm。贝伐珠单抗中含有214种氨基酸，分子量大约为149000道尔顿。
贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体―Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。将贝伐珠单抗或其鼠亲本抗体给予裸鼠肿瘤异种移植模型后，可以对包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性。结果是转移性疾病的进展受到了抑制，而且微血管浸润也有所减少。
【毒理研究】
1.致癌性：尚无贝伐珠单抗的致癌性研究。
2.致突变性：尚无贝伐珠单抗的致突变性研究。
3.生殖毒性-生育力的损伤：在动物中尚无专门的研究来评价贝伐珠单抗对生育力的影响。在以猕猴为研究对象进行的重复给药毒性研究中观察到贝伐珠单抗对雄性生殖器官没有产生不良影响。
采用贝伐珠单抗对猕猴进行13周或26周的给药，贝伐珠单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量降低以及黄体数量减少，子宫内膜增殖功能减弱，而且卵泡的成熟也受到抑制。根据雌猴的平均血清浓度可知产生这种效应的剂量是人类治疗剂量的4倍以上或者人类预期暴露剂量的2倍以上。在家兔，给予50mg/kg的贝伐珠单抗后，导致卵巢重量和黄体数量明显降低。停药后，猕猴和家兔的结果都是可逆的。给予贝伐珠单抗后对血管生成的抑制作用可能对雌性生育力具有不良影响。
4.致畸性：将贝伐珠单抗给予家兔时，结果显示它具有胚胎毒性和致畸性。观察到的效应包括母亲和胎儿的体重下降，胎儿吸收数目增多，而且胎儿的特异性大体和骨骼改变的发生率升高。在10-100mg/kg之间的各个检测剂量水平上都观察到了不良的胎儿结局。
【药代动力学】
贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续90分钟。在1-10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。
分布：女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者（＋20%）。
代谢：在家兔中，通过IV单剂量给予125I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与VEGF结合的天然IgG的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。
清除：女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（＋17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20天。
【贮藏】避光，2-8°C在原包装中保存和运输。不要冷冻保存，不要摇动。正常情况下，在2-8°C条件下的保存时间不宜超过24小时。
【有效期】24个月。
相关事件安维汀(贝伐珠单抗注射液)是瑞士罗氏制药2004年推出的明星药物，最早由美国联邦药物管理局许可，用于治疗大肠癌。目前安维汀在欧洲作为一线药物，用于治疗晚期结直肠癌和转移性乳腺癌。而在我国，经过多年临床，于2010年获批用于治疗晚期结、直肠癌，9月公开销售。
2004年安维汀(贝伐珠单抗)全球上市，最初的适应症是直结肠癌，2006年10月，新增适应症非小细胞肺癌，2007年，欧盟国家批准用于乳腺癌。但直到2010年2月，安维汀才拿到中国国家食品药品监督管理局的批文。罗氏医药向我们介绍，在华上市的安维汀规格，将是100mg：4ml/盒。由于新药上市需经过发改委定价审批等环节，要9月才在市面销售。
早在安维汀(贝伐珠单抗)上市之前，该药早已在我国“暗地流通”。由于没有合法途径购买安维汀，迫切治病的患者只能冒险从非法途径获得。这类“走私”性质的安维汀，正是安全隐患罪魁祸首。
中国医药保健品进出口商会综合部部长许铭介绍：“抗肿瘤药物个人走私的情况还是比较普遍的，如通过网上订购，从印度、香港等地带入境等方式。”按照《中华人民共和国药品管理法》规定，必须批准而未经批准生产、进口，或者必须检验而未经检验即销售的，均列为假药。近日发生的“上海眼药门”事件被证实所用安维汀从非法渠道购得并使用，直接危害患者人身安全。
安维汀(贝伐珠单抗)是一种生物制剂，是一种单克隆抗体蛋白，一旦运输和保存环节条件不够好，会导致蛋白质变性，进而会出现变态反应，导致免疫原性炎症，因此安维汀一定需要冷藏运输（2-8°C）。但那些通过各种“走私渠道”进来的安维汀，显然在《药品经营质量管理规范》监管之外，这或许也会影响药品的疗效和安全性。
安维汀(贝伐珠单抗)现已正式上市，弥补了正规市场的空白。同时通过正规的供应手段，打击存在多年的印度版、秘鲁版等仿制药以及疑似原装进口的分子靶向药猖獗叫卖。
为确保安维汀在运输过程的安全性，罗氏医药公司为购药患者免费提供安维汀专用冷藏包。安维汀(贝伐珠单抗)放于专用冷藏包可以长达10小时。[1]
