楼毅，楼伏连兄孙安文之子，代人。历位内外，稍迁殿中尚书，散骑常侍，赐爵常山公，加安南将军。迁尚书右仆射。以擒反人梁众保，加侍中，本官如故。后例降为侯。出除使持节，镇东将军，定州刺史。
时太极殿成，将行考室之礼，引集群臣，而雪不克飨。高祖曰：“朕经始正殿，功构初成，将集百僚，考行大礼。然同云仍结，霏雪骤零，将由寡昧，末能仰答天心，此之不德，咎竟焉在？卿等宜各陈所怀，以匡不逮。”毅稽首对曰：“雪霜风雨，天地之常；夏霖冬霰，四时恒节。今隆冬雪降，固是其时。又《礼》云：‘雨沾服失容，则废’，礼自古而然，不足为异。”高祖曰：“昔刘秀将济，呼沱为之冰合。但朕德谢古人，不能仰感天意故也。”
后转都督凉河二州、鄯善镇诸军事、凉州刺史。车驾南伐，毅表谏曰：“伏承六军云动，问罪荆扬，吊民淮表，一同瓯越。但臣愚见，私窃末安。何者？京邑新迁，百姓易业，公私草创，生途索然。兼往岁弗稔，民多饥馑，二三之际，嗟惋易兴。天道悠长，宜遵养时晦，愿抑赫斯，以待后日。”诏曰：“时不自来，因人则合。今年人事，殊非昔岁。守株之唱，便可停也。阳九利涉，岂卿所知也？”太和二十一年卒。赐钱二十万，布二百匹。