疾病简介由于编码蛋白质的结构基因或其调控基因发生突变而造成蛋白质结构的或量的异常从而引起的疾病。绝大多数是常染色体隐性遗传，仅数种为性连锁遗传。临床表现复杂多样，有智力低下、内脏功能损害、毛发皮肤异常、特殊气味等各种情况。有的可无症状，如戊糖尿症；有的在一定条件下发病,如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷可引起蚕豆病；有的持续表现症状。严重程度相差明显，轻度患者可长期存活，重症患者往往早夭。先天代谢障碍已知有1000余种，只有少数几种可以针对代谢环节进行治疗，大多数尚无有效的治疗方法，只能通过产前诊断、遗传咨询等预防措施，以减少患儿的出生。
先天代谢障碍的概念由英国医师A.E.加罗德1902年提出，指由于控制某一代谢步骤的酶的活性降低或丧失所致的终生疾患。1949年L.C.波林又提出“分子病”的概念，指蛋白质分子结构异常所致的疾病。至今仍有人认为这是两个不同的概念，即“先天代谢障碍”是酶蛋白异常造成代谢过程改变而产生的疾病，而“分子病”是蛋白质分子数量或结构异常而直接导致的疾病。但是，已经明确:酶的本质也是蛋白质,而任何一种蛋白质都是由基因控制合成的，况且目前已证实有些先天代谢障碍并不是酶蛋白分子本身的异常，而是活性分子异常、受体蛋白异常、载体蛋白异常、转运蛋白异常等所致。因此，广义来说，先天代谢障碍和分子病的本质是相同的，即都是由于DNA突变造成的蛋白质异常导致的疾病。
病因机理机体的各类代谢过程都可以分解成一系列连续的代谢步骤，每一个代谢步骤都受到一种酶及若干辅酶或其他辅助因子的控制和调节。任何一种蛋白质都由不同数目的多肽链构成。而每一条多肽链都由一个基因控制合成。基因控制蛋白合成的机理十分复杂，除了控制多肽链的氨基酸序列的“结构基因”外，还有调节基因、操纵基因及阻遏蛋白等也都参与多肽链合成过程的调节，以上任何一个环节的异常都可能使多肽链的合成在速度上、数量上和结构上发生变异。如果基因突变造成的异常蛋白质是一种酶，则该酶所控制的代谢过程就会发生紊乱；如果基因突变造成的是一种结构蛋白质或具有特殊生理功能的蛋白质，则机体就会发生形态结构或生理功能上的紊乱。在上述各种基因突变造成的代谢异常中,最常见的是酶活性的降低或消失,即酶缺陷。以酶缺陷引起的先天代谢障碍为例，说明对代谢途径影响的后果（见图[酶缺陷对代谢途径的影响]）
图中①表现正常的代谢途径。每一代谢步骤都受一种酶的控制，假定酶[1404-01]分别是由基因[1404-01]转录翻译而来的图中②表示当基因突变从而使酶发生缺陷时，其作用的底物(C)则累积增多,如果在此之前的代谢步骤是可逆的，则在离缺陷酶较远的反应步骤中发生中间产物的累积(B)。图中③是代表在酶3缺陷的情况下，其底物C不能按正常途径代谢或为D而按次要代谢途径形成较大量的旁路代谢产物（E和F），作为异常代谢产物在血液中积累。图中④代表在酶缺陷时,正常代谢产物(D)形成不足。图中⑤表示 D对该代谢途径中的负反馈作用,以对整个代谢途径进行控制和调节，在酶缺陷的情况下， D生成减少，负反馈作用减弱，结果代谢途径的中间产物B、C生成增多，累积。图中的代谢产物中,D及其进一步代谢产物可能具有重要的生理功能,这时由于D的缺乏而出现生理功能的异常，而B、C的累积可能产生有害的作用，而E、F等异常代谢产物可能对机体产生更大的损害。
具体分类先天代谢障碍病种繁多，代谢缺陷复杂，至今没有完美的分类方法。①根据发生障碍的代谢物来分类，即可分为糖代谢障碍、氨基酸代谢障碍、脂蛋白和脂类代谢障碍、固醇类代谢障碍、嘌呤和嘧啶代谢障碍、金属离子代谢障碍、卟啉和血色素代谢障碍等。②按主要受累器官分类，分为结缔组织、肌肉及骨胳系统先天代谢障碍，血液和造血组织的先天代谢障碍，免疫系统的先天代谢障碍等。③按发病机理来分类，分为转运障碍、代谢物积累或积聚过多、中间代谢障碍以及合成障碍。其中比较重要的有溶酶体病、过氧化酶体病和线粒体病。溶酶体、过氧化酶体和线粒体都是与代谢有关的重要细胞器，溶酶体病是指溶酶体内一种或多种水解酶的缺陷引起该酶的底物在溶酶体内累积的疾病。目前已发现40种以上，可分为脑脂质沉积病、粘多糖病和粘脂病三大类，其中粘脂病又称“寡糖病”。过氧化酶体病是过氧化酶体中过氧化氢酶、其他氧化酶以及一些合成代谢或分解代谢的个别或全部酶缺陷所致的疾病，已证实近10种先天代谢异常属此类疾病。线粒体病又称线粒体脑肌病，指线粒体功能的先天性异常，包括底物利用障碍、氧化磷酸化偶联过程的缺陷和呼吸链的异常，目前已发现的线粒体病已达10种以上。
诊断依据先天代谢障碍种类繁多，诊断比较困难，最后的确诊有赖于特异性实验室检查。临床表现可以提供一些诊断探索，分析患者病程及发病特点，病史、体格检查、家系谱可作出初步诊断，再选择进行相应的实验室检查，就可能明确诊断。例如：在新生儿期出现危重的代谢异常，尤其是酸中毒，并伴呕吐、哺乳困难，就可能是糖代谢异常。患者的特殊气味也可能有诊断意义，因为在体内累积的代谢产物有些可以由尿、汗排出，而有些代谢物则有特殊气味；鼠尿味可见于苯丙酮酸尿症；烧焦的糖味见于枫糖尿症；汗脚臭味见于异戊酸血症及其他一些有机酸代谢病；啤酒花味见于氨酸吸收不良症等皮肤和毛发的异常往往也提示了重要的诊断线索;皮肤色素增多见于肾上腺脑白质营养不良，皮肤及毛发色浅见于苯丙酮酸尿症或白化病，毛发脆易折见于先天性铜代谢异常（门克斯氏病）等。
先天代谢障碍的实验室检查一般可分两步进行。第一步是用较简单的方法进行筛查，若得阳性结果再进行特异性生物化学检查，前者可在一般医院的化验室进行，后者则往往必须在专门的医学实验室才能完成。
新生儿筛查是先天代谢障碍诊断的一个重要方面，但只用于那些在临床症状出现之前就可能出现生物化学异常，并且这些代谢异常目前已有治疗方法，而且患者如果不进行治疗日后就会有较严重残疾的先天代谢障碍。目前应用最广的筛查方法是格思里氏细菌抑制试验，即将新生儿的血滴在特定的滤纸上，将统一直径的滤纸片放在接种有依赖某种代谢物才能生成的枯草杆菌株的培养基上，凭滤纸片周围细菌生长的宽度对滤纸片中含有此种代谢物的量作出大致估计。这种方法选用不同的枯草杆菌变异株，可用于诊断苯酮酸症，枫糖尿症、组氨酸血症、蛋氨酸血症等多种氨基酸代谢异常以及半乳糖血症等其他先天代谢障碍。此外，先天性甲状腺功能低下和先天性生物素基酸缺陷也已在世界各地和中国一些地区开展了新生儿筛查，这两种疾病一旦在新生儿期得到诊断,可分别给予口服甲状腺素或生物素,能有效地防止日后出现智力低下及其他症状。
先天性代谢障碍的另一类诊断内容是异常基因携带者的检出，因为绝大多数先天代谢障碍属常染色体隐性遗传，有一部分人体内有一个异常基因，虽然本人未患病，但与人群中其他带有同种异常基因的杂合子婚配后，子女中却有25%的可能患病，所以杂合子的检出有很大意义。一般必须进行代谢物或酶活性的特异性检查，方法比较复杂，目前可以进行此项检查的先天代谢障碍已达数十种。
治疗和预防大多数先天代谢障碍至今尚无特效疗法，只有支持和对症方法。只有为数有限的几种代谢障碍可能针对不同代谢环节给予治疗：①补充所缺乏的代谢物，如苯丙酮酸尿症用左旋多巴治疗；②限制在体内累积的代谢物的摄入，如患苯酮酸尿症时，限制苯丙氨酸的摄入；③用抑制代谢的药物减少某些代谢物的生成；④使用合剂加速有害代谢物的排出，如用青霉胺促使酮的排出，治疗肝豆状核变性；⑤大剂量补充辅酶，从提高缺陷酶的活性，主要是大剂量维生素的应用，用于有机酸代谢病；⑥酶的补充在目前仍处于实验阶段，有很多实验问题有待解决,例如足够量提纯酶的来源不易,酶补充后在体内很快降解失效,反复应用引起免疫反应,不能透过血脑屏障因而不能改善脑部症状等。根本的治疗应该是遗传工程的方法,从基因的水平给予纠正,但是这方面还有许多理论和技术问题仍在探索、研究之中，离实际应用还有相当的距离。目前主要还是对先天代谢障碍进行预防，最重要的是杂合子检出，产前诊断和限制病人的生育。[1]
