贞观元年（627），回鹘酋长菩萨与薛延陀、拔野古等共同起兵反抗东突厥的统治。突厥颉利可汗派遣其侄欲谷设率领十万骑兵讨伐之。菩萨指挥五千骑兵在马鬃山大破突厥军队，欲谷设逃走。菩萨追至天山，俘虏了大量突厥部众，回鹘声威由此大振。菩萨遂以“活颉利发”为称号，树牙独乐水（土拉河）上。贞观三年(629)，菩萨始遣使入唐朝贡，献方物。第二年，东突厥汗国灭亡，回鹘与薛延陀二部遂长漠北。
菩萨死后，酋长胡禄俟利发吐迷度继位。当时，薛延陀多弥可汗十分暴虐，诛杀了许多臣民，造成诸部离乱。贞观二十年（646）夏六月，吐迷度联合仆固、同罗等部进攻薛延陀，唐太宗遣使萧嗣业至该部，与其联兵，击败了薛延陀，杀多弥可汗。回鹘尽据其地,称雄漠北。从此，东部铁勒诸部便都被称为回纥/回鹘了。
唐朝平定了薛延陀之后，回鹘、契苾、仆固等十三部相继归附唐朝。唐太宗亲到灵州（今宁夏回族自治区灵武南）、泾阳（今甘肃平凉）迎接。唐于薛延陀、回鹘部牧地设置六府七州，以诸部首领为都督、刺史、长史、司马等职。贞观二十一年（647）正月，唐在回鹘辖域设瀚海都督府，隶属于燕然都护府，拜吐迷度为怀化大将军、瀚海都督。这时吐迷度已暗中自称可汗，仿照突厥旧制设外宰相六、内宰相三，以及都督、将军、司马等， 建立了半独立的地方性政权。
翌年，吐迷度被其侄乌纥杀死。乌纥图谋率领回鹘部众归附突厥乙注车鼻可汗，被唐朝燕然都护元礼臣诱杀。唐太宗为免回鹘诸部再遭离散，特遣兵部尚书崔敦礼前往安抚，以吐迷度子婆闰为左骁卫大将军、瀚海都督。永徽二年（651），西突厥阿史那贺鲁向唐发难，攻破北庭（治所在新疆吉木萨尔北破城子）。婆闰率骑兵五万，协助唐将梁建方、契苾何力等击破之，并收复了失地。显庆二年（657）再随燕然都护任雅相等讨阿史那贺鲁，以功升右卫大将军。龙朔元年(661)，回鹘部内发生比粟毒之乱，一反吐迷度与唐友好的政策，联合同罗、仆固等侵扰唐朝边境，被唐击败。其后，唐将燕然都护府迁至回鹘地，改名瀚海都护府；将原来的瀚海都督府迁至古云中城，更名为云中都护府。以碛（戈壁）为界，碛北诸州府皆隶属瀚海都护府；碛南诸州则隶云中都护府统辖。这些措施加强了回鹘在漠北的势力，同时也巩固了唐朝在回鹘部的统治地位。漠北由此得以在较长时间相对安定。
垂拱元年(685)，仆固、同罗诸部联合反叛，进攻回鹘。唐朝发兵平定之。长寿二年(693)，突厥默啜可汗大举北征，攻破回鹘，回鹘分裂为两部。一支由独解支统领南徙甘、凉，被拜为赤水军使，佐唐戍边；另一支留于漠北者则役属于突厥。开元四年(716)，唐军北伐默啜，赤水军回鹘从征，漠北回鹘也起兵响应，最后将突厥默啜可汗斩杀于柳林。第二年突厥复兴，漠北回鹘南徙横野军，成为横野军四部之一。后又徙至中受降城一带。这样，回鹘便被分成了三支。直到开元十七年（729）这三支回鹘才得以统一，为后来击破后突厥汗国，代主漠北奠定了基础。
开元二十二年（734），后突厥首领毗伽可汗病亡，部内大乱。正在这个时候，回鹘、拔悉密、葛逻禄等部日渐活跃。天宝元年（742），回鹘酋长骨力裴罗与拔悉密、葛逻禄酋长合力斩突厥可汗，立拔悉密首领为颉迭伊施可汗，骨力裴罗与葛逻禄首领自称左右叶护。接着，突厥又立新可汗，号乌苏米施可汗。三部派兵追击，于天宝三年(744)击杀之。同年，骨力裴罗杀拔悉颉迭伊施可汗，自称骨咄禄毗伽可汗，建牙帐于乌德鞬山（今鄂尔浑河上游杭爱山之北山）。唐朝封他为奉义王，稍后又封他为奉义可汗，至此，雄强一时的漠北回鹘汗国正式建立。
回鹘汗国的官制有两个体系，其一，继承突厥旧制，最高统治者称可汗，可汗下设特勤、匐、叶护、梅禄、俟斤、颉利发、达干、设（杀）等，都是世袭的，没有定员。其二，采用唐朝官制，有内宰相三人，外宰相六人，有都督、刺史、将军、长史、司马等官。
汗国极盛时，东役奚、契丹，北役九姓，西接黠戛斯（即今新疆柯尔克孜族和中亚吉尔吉斯人的祖先），南邻唐，尽有东突厥汗国故地。与唐结为政治联盟，于762年出兵助唐收复长安、洛阳等地，为平定安史之乱立下了汗马功劳，唐朝遂先后嫁宁国、咸安、太和诸位公主于回鹘可汗，以结和亲。自骨力裴罗始，历代回鹘可汗都接受唐朝的册封。
