卡尔·波普尔在其著作《猜想与反驳》提出科学和非科学划分的证伪原则。
波普尔同意对偶然真理的界定，但它强调这样的经验科学应该服从一种证伪主义。证伪主义至少存在两个优点。第一，科学理论的表达一般为全称判断，而经验的对象是个别的。所以，经验如果用来证实理论，那么它将是无法穷尽一般的理论的。比如，再多的白羊也不能证明所有的羊都是白的，而只要一只黑羊就能证明所有的羊都是白的这个理论是错误的。所以，经验的真正意义在于可以证伪科学理论。第二，证伪主义可以避免对错误理论的辩护和教条。如果坚持实证主义，那么一旦出现与理论相悖的经验，人们便会做出特殊的设定或限制以使得理论能满足经验。但实际上这样的设定往往是极不科学的。证伪主义使人们相信所有的科学都只是一种猜测和假说，它们不会被最终证实，但却会被随时证伪。
证伪主义应采用试错法。这是指人们应该大胆地提出假说和猜测，然后去寻找和这一假说不符合的事例。根据事例对假说进行修正，不断重复这一过程，乃至将最初的假说全盘否定。试错法对理论的修改和完善是没有止境的，试错法的结果只能是一个较好的假说，但不是最好的假说。最好的假说是终极真理的代名词，和科学精神相悖。（参考条目：科学精神）
波普尔同样想整合唯理论和经验论的冲突，但他同时批判唯理论和经验论。唯理论和经验论都承认，知识起源于一个不变的基础。唯理论认为这个基础是普遍必然的原则，而经验论认为它是人的经验感觉。波普尔的科学哲学核心在于，一切理论和原则都可以被证伪，而经验虽然不是知识的来源和基础，却是检验知识的标准。他将这种观点称作理性批判主义。
于是科学和非科学的划分在波普尔这里得到了明确界定而且是一反常识的。非科学的本质不在于他的正确与否，而是在于它的不可证伪性。于是数学和逻辑学便被划分为非科学的。同样，心理分析学说，占星说，骨相学，马克思之后的"马克思主义"也都是非科学的。它们都不可被证伪。数学和逻辑学之所以被划分到了非科学的原因在于他们并不需要经验去检验它们，他们被休谟称为必然真理。而科学和非科学一样，都既包含着真理，又包含着谬误。
