从1579年起，西班牙国王允许其在墨西哥、秘鲁、危地马拉等地的商人从事横渡太平洋的贸易。他们乘西班牙大帆船从墨西哥的阿卡普尔科西航，以吕宋为落脚地。这样，西班牙——墨西哥——吕宋——中国，就形成一条新的贸易航线。即所谓“大帆船贸易”。吕宋是主要的中继站，但吕宋——中国这一段航路主要仍掌握在中国商人手中。为了控制这一条贸易线，西班牙一方面禁止墨西哥以外的西属美洲直接参与，一方面力图在澳门或中国沿海的其他地方建立据点。1626年，西班牙终于占据了台湾的鸡笼、淡水，但为时仅仅15年，1641年就被荷兰人赶走。所以西班牙与中国的直接关系不及葡萄牙以及荷兰、英国。尽管如此，大帆船贸易毕竟是16世纪末和17世纪国际贸易史上的重要一页，大量的丝绸、瓷器、茶叶、农产品、工艺品、金属品和珠宝饰物等，经由这条新的海上通道运向墨西哥，其中不少货物又转运到南美各地和西班牙；同时，墨西哥银元大量流入中国，也正是经由这条航道，美洲的重要农作物如番薯、玉米、烟草、马铃薯、花生（美洲品种）等经菲律宾传入中国。