唐休璟，京兆始平人。少以明经擢第，后来做了营州都督府（治今辽宁朝阳）的户曹参军。唐高宗时被破格提拔为丰州（治今内蒙古五原南）司马，委以在中路抵御突厥的重任。垂拱年间（685-688年）迁为安西副都护。永昌元年升任西州都督后，积极筹划收复安西失地。他上表请求收复弃于咸亨元年（670年）的安西四镇龟兹、于阗、疏勒、碎叶。后来武则天命王孝杰率军击吐蕃，于长寿元年（692年）冬收回了四镇。
圣历年间（698-699年），唐休璟升为三品的司卫（卫尉）卿，实际职务是凉州都督、持节陇右诸军州大使。久视元年（700年）秋，吐蕃侵凉州，唐休璟在洪源谷大败之，六战皆捷，俘获其副将二人，斩首二千五百级。这是长期以来与吐蕃交战中少有的大胜利。长安二年（702年），吐蕃遣使入朝请和，武则天设宴招待，回京述职的唐休璟参加了宴会。宴会上，吐蕃使者总看着他。武则天问其故，吐蕃使者说：“前年洪源之战，此将军猛厉无敌，所以想认识一下。”来自敌人的赞扬使武则天对唐休璟更加看重，提拔其为右武威、左金兵二卫大将军。
唐休璟是在边疆成长起来的将领，对边疆事务非常熟悉。东起辽西的碣石，西至西域的四镇，绵亘万里的边疆地带，唐休璟皆能记住其山川要害之处，用兵之时了然于胸。
长安三年（703年），唐休璟因筹划西域事务有功，随即被任命为夏官（兵部）尚书同三品，成为武周时期继娄师德之后的又一著名军人宰相。武则天还对宰相魏元忠、杨再思、李峤、姚崇、李迥秀等人说：“休璟谙练边事，卿等十不当一也。”
