直不疑，南阳（今河南南阳）人。在汉文帝的时候，他曾经担任郎官。一次，他的同房郎官中有人请假回家，但是这个人错拿了另外一个郎官的黄金。不久，黄金的主人发现了黄金的丢失，便胡乱猜疑是直不疑干的。对此，直不疑没有做任何的辩驳，他买来了同等的黄金，交给了失主。过了几天，请假回家的郎官返回来，把错拿的黄金交还给了失主。这个丢失黄金的郎官十分地惭愧，向直不疑道歉，直不疑十分地大度，没有任何怨言。因此，远近的人都称赞直不疑是位忠厚的人。后来，直不疑逐渐升官，做到了太中大夫。在一次上朝的时候，有位官员诽谤他说：“直不疑相貌很美，但是却偏偏要与自己的嫂子私通！”直不疑听后，只是平静地回答说：“我是没有兄长的。”仅此而已，他终究没有为自己辩白。
七国之乱的时候，直不疑以二千石官员的身份带领军队参加了平叛战争。景帝后元元年，直不疑被任命为御史大夫。天子表彰平定七国之乱的有功人员，直不疑被封为塞侯。汉武帝建元元年，直不疑与丞相卫绾都因为过失而被免官。
直不疑喜欢读《老子》一书，学习的是黄老之道。他无论到哪里做官，总是采用老一套的办法，唯恐人们知道他做官的事迹。他不喜欢树立名声，因此，被人称为有德行和厚道的贤人。直不疑去世以后，他的儿子直相如继承了爵位。而他的孙子直望在位的时候，因为贡献给朝廷的助祭黄金不符合规定，直望的爵位被废除。
