和卓是波斯语的译音，本是穆斯林对伊斯兰教始祖穆罕默德后裔和伊斯兰教学者的尊称。新疆伊斯兰教封建上层人物也自称“和卓”。这里大小和卓是指天山南路维吾尔族封建主玛罕木特的两个儿子罗尼都和霍集占。
乾隆二十二年(1757年)，大小和卓诱杀清朝将领，小和卓自立为巴图尔汗，发动了反对清朝中央政府的叛乱。他们号召各城起兵反清，一时协从的有几十万人，叛军控制了天山南路的大部分地方。乾隆二十三年(1758年)，乾隆帝派清军进入南疆(天山南路)平叛。起初，清军出师不利。但由于大小和卓残酷地压迫维吾尔族人民，“兵饷、徭役繁兴，供给稍迟，家立破；及出亡(兵败逃亡)，又尽其赀以行，民脂殆竭”(《平定准噶尔方略》前编卷15)。人民不堪其苦，纷纷逃亡。清军攻克库车后，小和卓逃到阿克苏，守城维吾尔族人闭门不纳，只得逃到乌什，同样为乌什维族人所拒，遂退保叶尔羌。大和卓则据守喀什噶尔。大小和卓相约各守一城。两人相为倚角，抗击清军。第二年，清军两路会师在叶尔羌城东黑水河畔击败叛军，乘胜分军，攻取喀什噶尔和叶尔羌。大小和卓见大势已去，大掠城中财物后率部逃往帕米尔。清军追至伊西洱库尔淖尔，将叛军围在山岭上，一面施放火器，一面大呼招降。叛军“降者蔽山而下，声如奔雷，小和卓木手刃之不能止也”(魏源《圣武记·乾隆勘定回疆记》)。大小和卓带着妻孥旧仆三四百人逃奔巴达克山(今阿富汗东部)。清军派人与巴达克当地部族交涉，不久，当地部族将他们杀死，把尸首送交清朝。(《圣武记·乾隆勘定回疆记》)在南疆人民的支持下，清军终于粉碎这次叛乱，重新统一了新疆地区。
新疆大小和卓后裔张格尔煽动的民族分裂叛乱。清嘉庆二十五年(1820)，张格尔利用维吾尔族人民对地方官吏的不满，率兵侵入喀什噶尔(今喀什)境内。肆意抢掠烧杀，后为清军击败。道光六年(1826)七月再次入侵，先后攻破喀什噶尔、英吉沙尔、和田、叶尔羌四城。纵兵大肆劫掠杀戮，焚毁民房、衙署。英国特务给以各种援助。同年，清军出兵讨伐，在各族人民的支持下，于翌年收复西四城。
