第一次国府台合战北条家败退后，里见义尧乘势开始侵攻上总。第一次国府台合战中，义尧并没有亲身参加。大将小弓义明战死了，而里见方的主力并没有受到太大的打击。房总的一大势力小弓义明灭亡后，房总的最大势力便非里见氏莫属了。
天文二十三年，氏康与甲斐的武田氏，骏河的今川氏和睦，组成甲，骏，相三国同盟以对付越后的长尾景虎。义尧看到三国同盟成立连忙与长尾景虎通谊，成立了房，越同盟与小田原北条氏对抗。里见氏以房总一地方与群雄相争在东国的舞台上登场了。
永禄三年（1560）北条氏康率大军侵入房总，围义尧的本处久留里城。义尧慌忙遣急使请求越后的景虎派援兵相助。接受请求的景虎从关东出阵了，恐防北条方诸城被攻落的氏康解除久留里城的包围，进入武蔵河越城。于是，久留里城的危机过去了。之后，义尧随着越后军在关东的进出追击北条氏势力，侵略从上总蔓延到了下总。次年，景虎以破竹之势席卷关东，逼近相模。受到北条氏圧迫的关东诸大名都集结在景虎麾下，氏康的利根川，多摩川防线防卫失败，小田原城被包围了。越後军的主力与关东诸将的联合军杀到了小田原城下，义尧的儿子义弘为大将的里见军也在其中。
永禄六年六月、上杉谦信回到了越后，武田信玄在北条氏康的诱使下，侵入关东。闻知情况后的谦信再度出马关东，进入上野厩桥城。同时，谦信送信给里见义尧，义弘，要求他们出阵。。义弘于是率安房，上总军北上进入下总。翌七年正月四日主力在市川布阵。与岩槻城的太田三乐斋资正联络，岩槻城送来兵粮。看到里见氏的动向后，在下总小金高城氏的江戸城的北条氏康察知了里见氏要进击下总，武蔵。氏康决意全力阻止里见军，并决定与里见军进行决战。他发檄急命相模，伊豆，武蔵的一族家臣参阵。
另一方面，里见军在岩槻的太田三乐斋资正的援军支持下，在市川的北方国府台上迎击北条军。有名的永禄七年的第二次国府台合战开始了。合战中，里见军大败，义弘和正木时茂逃离，而时茂的嫡子和弟弟都战死了。
合战大胜后的北条军南下追击败走的里见军，先锋进入上总，攻落了椎津城。其后就不再深追，因为恐防当时关东出马中的谦信从背后袭击。
