1934年10月，中央红军开始长征时，中共中央决定在中央苏区设立中央分局、中华苏维埃共和国中央政府办事处和中央军区，项英任中央分局书记和中央军区司令员，陈毅任中央政府办事处主任，统一领导中央苏区和闽浙赣苏区的党政军工作。同时留下红24师和10几个独立团及地方部队共1.6万人，还有伤病员3万余人，在苏区坚持斗争，并准备将来配合红军主力，在有利条件下进行反攻。
中央红军长征以后，“围剿”中央苏区的国民党军继续向苏区腹地进攻。苏区军民为掩护红车主力的战略转移，以阵地防御战英勇顽强地抗击敌人的进攻。11月下旬，中央苏区的全部县城和交通要道都被敌人控制。从12月起，敌人又对中央苏区进行“清剿”，实行白色恐怖。豪绅地主、流氓恶棍组织了“还乡团”、“铲共团”、“暗杀团”等，配合国民党军对苏区人民进行灭绝人性的大屠杀。据国民党反动政府供述：在“清剿‘区内’，无不焚之居，无不伐之树，无不杀之鸡犬，无遗留之壮丁，闾阎不见炊烟，田野但闻鬼哭。”被屠杀的中央苏区军民共70余万人。
当时项英受“左”倾错误的影响，没有迅速的组织退却和坚持革命的游击战争，而主张把留在苏区的部队全部集中起来，准备打大仗。他将许多小游击队编入各独立团，将出院的伤病员补充到红24师，继续同优势敌人打阵地战，使红24师等部队受到严重的损失。
遵义会议以后，中共中央书记处于1935年2月5日电示项英并中央分局，要求留在中央苏区坚持斗争的红军和地方武装，立即改变组织形式与斗争策略，在中央苏区及其临近苏区，坚持游击战争。中共中央指定项英、陈毅、贺昌等5人组成革命军事委员会中央苏区分会，任命项英为军分会主席，统一指挥军事斗争。苏区中央分局根据党中央的指示，随即决定将红24师等部分散到中央苏区及其临近地区开展游击战争，实行由正规战向游击战的转变。
此时，中央苏区几乎全部被敌占领，红军处于敌人的包围之中，在分途突围过程中，苏区中央分局和红军又受到很大损失。
留在中央苏区坚持斗争的党的高级干部何叔衡、贺昌、阮啸仙、毛泽覃、万永诚、李赐凡、李天柱等相继在战斗中牺牲，瞿秋自、刘伯坚被俘，不久英勇就义。何叔衡，湖南省宁乡人。早年参加毛泽东组织的“新民学会”，曾出席中共第一次全国代表大会。1931年到中央根据地以后，担任苏区中央局和中华苏维埃政府的领导工作。红军长征后留在苏区。1935年2月在长汀附近被敌人包围，坠崖后与敌人搏斗时牺牲，时年60岁。瞿秋白，江苏省常州人。中国共产党早期领导人之一，曾任共产国际执委会主席团委员，主持过党中央“八七”会议和六届三中全会，在上海同鲁迅合作领导新文化运动。1934年到中央苏区，任中华苏维埃政府人民教育委员，红军长征后留在苏区。1935年2月在福建武平被敌人逮捕。6月在长汀就义。贺昌，山西省离石人。早年从事工人运动，曾参加南昌起义，党的五大、六大均当选为中央委员，历任中共中央北方局书记，中国工农红军总政治部副主任等职。红一方面军主力长征后，留在根据地坚持斗争。1935年春，在江西会昌地区与敌人作战中英勇牺牲，时年29岁。苏区中央分局和少数部队突围后，转至赣粤边、闽西等地，同当地群众一起继续坚持斗争。从此中央分局和党中央以及自己领导的其他地区失去联系。
与中央军区战略转变的同时，留在江西、福建、浙江、安徽、河南、湖北、湖南和广东八个省的红军和地方部队，亦独立坚持游击战争，并逐渐形成15个游击区。这15个游击区分散在赣粤边、闽赣边、闽西、闽粤边、皖浙赣边、浙南、闽北、闽东、闽中、鄂豫皖边、湘鄂赣边、湘赣边、湘南、鄂豫边和琼崖地区。
1935年3月，项英、陈毅、蔡会文、陈丕显率领300余人，突围后到赣粤边的油山地区，与先期到达的李乐天、杨尚奎会合，坚持游击战争，确定了依靠群众，坚持斗争，积蓄力量，创造条件，迎接革命新高潮的新方针。敌人从叛徒口中得知中央分局的主要领导人在赣粤边活动，曾三次“清剿”这一地区。陈毅在梅岭彼围二十余日，生命安危，系于一发，他写下了“断头今日意如何？创业艰难百战多。此去泉台招旧部，旌旗十万斩阎罗”的豪迈诗篇，表达了他在险恶环境中革命到底的坚强决心。在群众的支援和掩护下，部队开展了艰苦的游击战，至1937年，游击队尚有300余人。
陈潭秋、邓子恢、谭震林率领100余人，从中央军区突围后到闽西，与张鼎丞部会合，成立了闽西南军政委员会，统一领导这一地区的党政军工作。闽西地区的红军，广泛开展游击战，消灭了许多地主武装，打破了敌人两次大“清剿”，游击队一度曾发展到近2000人。
红25军长征以后，留在鄂豫皖苏区的红军在鄂豫皖区党组织和高敬亭领导下，成立红28军，共1306余人。红28军以大别山为依托，坚持鄂豫皖边的斗争，他们打破敌人的反复“清剿”，游击范围扩大到近50个县。至1937年，红军和游击队发展到2000余人。
在湘鄂赣边地区活动的红16师余部，在中共湘鄂赣省委和陈寿昌、徐彦刚、傅秋涛等领导下，坚持游击战，一度曾发展到5000余人。国民党军队对湘鄂赣边进行反复“清剿”，红军损失较大，至1937年，红军游击队尚存900人。
在皖浙赣边地区，红军和游击队在中共皖浙赣省委和唐在刚、余金德、关英等领导下，进行了艰苦卓绝的斗争，粉碎了敌人多次“清剿”，使游击武装发展到近3000人。
其他各地区的红军也对国民党军的“清剿”展开了极其艰难困苦、英勇顽强的游击战争。在闽赣边，有中共瑞金特委和赖昌祚、钟得胜领导的游击战；在闽粤边，有中共闽粤边特委和黄会聪领导的游击战；在浙南，有中共闽浙边临时省委和粟裕、刘英领导的游击战；在闽北，有中共闽北分区委和黄道、黄立贵、卢文卿等领导的游击战，在闽东，有中共闽东特委和叶飞领导的游击战；在闽中，有中共闽中特委和王于洁(即吴梅)、吴德标、刘突军领导的游击战；在鄂豫边，有中共鄂豫边省委和张星江、周骏鸣、仝中玉、王国华相继领导的游击战，在湘赣边，有中共湘赣临时省委和谭余保、曾开福、彭辉明、段焕竟、刘培善领导的游击战；在湘南，有中共湘南特委和方维夏、彭林昌、李林等领导的游击战；在海南岛，有中共琼崖特委和冯白驹领导的游击战。
南方八省15个地区的红军游击队，在中国共产党的领导下，依靠当地的人民群众，经过三年艰苦卓绝的斗争，挫败敌人的反复“清剿”，牵制大量的国民党军队，在战略上配合红军主力长征，为中国革命战争作出了重大的贡献。全国抗日战争爆发后，南方八省的红军和游击队，开始由国内革命战争向抗日民族战争的转变，广泛开展抗日民族统一战线工作。他们与各地的国民党当局进行了复杂的谈判斗争，迫使国民党军陆续停止对南方备游击区的进攻，胜利结束了三年游击战争。后来，南方各地区的红军和游击队，改编为国民革命军陆军新编第四军，成为长江南北抗击日军侵略的主力。毛泽东高度评价南方各地的游击战争，认为“这是我们和国民党十年血战的结果的一部分，是抗日民族革命战争在南方各省的战略支点”。
