《天诛3》的故事情节发生在初代冥王之乱的一年后，刚刚安定下来的乡田国又遭到了来自妖术士天来集团的威胁。面对天来麾下天来六人众以及诸多党羽，乡田国出现有史以来最大的危机，战乱已然无法避免……
本作除了有力丸和彩女外还有最新的硬派角色藤冈铁舟登场，这位神秘的赏金杀手与天来六人众之一阵内右京有着一段不为人知的往事。而他是因为一位叫善之助的神秘人物的委托才陷入了此次《天诛3》的战乱之中。另外本作中大幅改进的要素还包括双人模式、“九字之印”奥义系统以及各种多分支情节和30种以上的忍术和武器等，在系列大受好评的音乐方面更是再度进化，全部曲目达63首以上。