宦官赵高是秦始皇赢政最疼爱的小儿子胡亥的师傅，又是掌管车马、皇帝符玺和起草命令的中车府令。秦始皇三十七年(公元前210年)，赢政最后一次出巡，赵高与丞相李斯、胡亥等随行。归途中，赢政病倒。行至沙丘(今河北广宗西北)，病势转危。赢政自知大限将至，命令李斯和赵高起草诏书，召长子扶苏速返咸阳，主持丧礼，实际上是要传位于扶苏。当李斯拟好诏书呈送赢政批阅时，他已咽气了。这时扶苏正在蒙恬军中任监军，赵高历来与蒙恬家有仇，担心扶苏继位，蒙恬会受重用，于己不利，便策划了沙丘之变。
赵高扣下遗诏不发，鼓动胡亥夺权。他说：“皇帝辞世，没有遗命封诸子为王，只给扶苏留下遗诏。一旦扶苏坐上皇帝之位，而你又不曾分封到王号和土地，将如何是好?”胡亥说：“既然一切都有了成命，这也是无法改变的。”赵高说：“话不要说死了！眼下朝廷的权力掌握在公子您及我与丞相手里，我们可以决定任何人的生死命运。你要考虑清楚，是向人家称臣还是让人家向你称臣，是别人统治你还是你统治别人，有天壤之别。”胡亥担心此事会带来灾祸，又忧虑不合乎孝梯之道。赵高说：“我听说过这样的名言：有大作为的人不必计较琐事，具备盛德的人不会拘于小节。遇事若只顾微细之处而将大端抛到脑后，必生忧患；犹豫不决断，必招灾祸。而果断决策，敢作敢为，会让鬼神都畏避三分，何愁大事不成?”胡亥终于听从了赵高的计谋。
赵高接着又去劝李斯和他一道拥立胡亥，他说：“皇上赐给长子的诏书和符玺都在胡亥那里。现在定谁为太子，全在你我二人之言。长子信任蒙恬，如果长子继位，必用蒙恬为相，那那时你回乡里当老百姓恐怕都不可能了。胡亥仁慈笃厚，立他为君，你可长保富贵。”见李斯犹豫不决，赵高又说：“眼下朝廷的权力掌握在胡亥手中，我也知道他的打算。何况扶苏在外，胡亥在内，由朝廷控制地方比较方便。假如错过当前的大好时机，扶苏和胡亥的内外位置发生改变，我们再想反对扶苏，就不免成为乱臣贼子。你还是快作决定吧。”李斯遂与赵高合谋，矫诏令扶苏和蒙恬自尽，还伪造遗诏，立胡亥为太子。他们一直封锁赢政的死讯，到赢政的尸体运回咸阳后，才将死讯宣告天下，并拥立胡亥为帝，是为秦二世。
为了巩固权位，二世元年（公元前209年）四月，赵高唆使胡亥杀死兄长和姐妹22人及许多大臣。
