溃疡性结肠炎肠粘膜的炎症改变虽与许多感染性腹泻者相似，某些病例粪便中亦可培养出细菌，如链球菌等，部分病例应用抗菌药物治疗亦有效，因而有人认为感染是本病的病因，但在本病中未能检出相同的细菌、病毒和真菌，多年来反复研究，也未能直接找到感染微生物的根据，以可能的病原体如多种细菌、病毒、真菌等作实验性移植也未获成功，故多数人认为感染不是溃疡性结肠炎的直接发病原因。
溃疡性结肠炎的病理变化和临床表现与细菌性痢疾非常相似。在被诊断为溃疡性结肠炎的病例中，有菌痢既往史者为数不少，在大量慢性细菌性痢疾的病例随访中，确实发现有部分菌痢病人演变为本病。由感染因素转换成非特异性的发病，一过程尚未清楚，有人提出与自身免疫因素有关，也有人认为，起病由痢疾杆菌或溶组织阿米巴所引起，而慢性病程可能是由于一般不致病的肠内细菌所致。