《美国的悲剧》（1925）是德莱塞的代表作，为他赢得了世界性的声誉。小说主人公克莱特是穷牧师的儿子，少年时常随父母沿街布道，兜售《圣经》，后厌恶形同乞丐的生活，去一家大旅馆当茶房，由此大开眼界一心致富。在一次车祸后逃往芝加哥，投靠身为内衣厂老板的伯父，当上部门主任。先与女工洛蓓达相好，后又获得富家女桑特拉青睐。为了跻身上层，他昧着良心谋杀了已有身孕的洛蓓达，终因罪行败露，被送上电椅处决。
正如书名所示，克莱特的悲剧是“美国的悲剧”。他杀害无辜的女友，是个害人者，但造成他犯罪动机的是美国社会流行的利己主义人生哲学和金钱至上的价值观，所以他又是个受害者。此外，克莱特既无显赫的家世，又无高深的学问，更无突出的才能，他只是一个极普通的美国青年，所以他的悲剧不属于西方文学中古典型的性格悲剧，而是更具普遍性的社会悲剧。因此，这一形象也就更有典型意义。
小说还通过审讯克莱特的情节，揭露美国“民主”制度的真相。身为共和党人和检查官的梅逊一向玩忽职守，这次却为了选举年的党派利益，抓住案件大造声势，甚至不惜制造伪证，利用舆论，定下审判基调。民主党人一方面因为被告的伯父是同志，另一方面更为了打击政敌，也利用各种不正当手段为罪犯推卸罪责。而与此案有关的桑特拉小姐则因为有钱有势，双方讳莫如深，绝口不提。由此不难看出，美国所谓的司法公正只是一纸空文。
德莱塞继承了巴尔扎克的现实主义传统，在小说中运用高度典型化的手法，揭示了造成主人公精神堕落、人格异化的典型环境。克莱特在早年生活的贫民窟里看到的凄惨景象，以及家人遭受欺凌的事实，使他急欲摆脱贫困跳出苦海；他在有钱人的世界里，又体会到什么叫灯红酒绿、放纵享受，使他垂涎欲滴，梦想一步登天。贫富两个环境铸成了他的腐朽的灵魂。
小说首尾类似的场景描写颇具象征意味，喻示人们：唯利是图、享乐至上的社会风气如不改变，此类悲剧将会不断地上演。小说也显示了作家在心理描写上的不凡功力，如对克莱特犯罪前后的心理活动，摹画精致，如在眼前。
德莱塞