公元前238年，22岁的秦王政加冕亲政。这年，宦官嫪毒发动宫廷政变，秦始皇派昌平君、昌文君率兵围剿长信侯嫪毒，并悬赏说：“有生得毐，赐钱百万；杀之，五十万。”(《史记·秦始皇本纪》)。将把叛乱者一网打尽。第二年，又借嫪毒事件，免去“仲父”吕不韦的相国职务，把朝政大权收回到自己手中。又听从李斯之议，继续重用客卿，定下金帛利诱与武力打击相结合的方略，加快兼并六国的战争步伐。
秦王政十一年(前236)，乘赵攻燕之机，遣军由南北两路攻赵，夺占赵国大片地区。十三年，桓齮攻赵国平阳，杀赵将扈辄，斩首10万。十四年，在攻平阳，取宜安，破赵军，杀赵将。桓齮定平阳、武城。十七年，派内史腾灭韩，俘韩王安。将韩国设为三川郡。
十八年，用计离间赵国君臣，除去曾两次大败秦军的赵国良将李牧。十九年三月，王翦军乘势猛攻，一举击败赵军，杀赵葱，占东阳(太行山以东)。颜聚惧逃。十月，王翦、羌瘣军攻破邯郸，俘虏赵王迁。赵公子嘉带领宗族数百人逃代(今河北蔚县四北)，自立为王。但此时赵国已名存实亡，秦于赵地设邯郸郡。代地赵军与燕军联合驻上谷易水(今河北怀来西北)，企图阻止秦军继续北进。二十一年(前227年)又为秦军击败。至二十五年(前222年)，王贲率军在攻灭燕赵残余势力后，破代，俘代王嘉，赵彻底灭亡。
二十年，燕太子丹使荆轲刺秦王。被秦王发现，将荆轲体解。秦王派王翦、辛胜攻燕。燕、代出兵攻秦军，秦军在易水之西破燕军。二十一年，王贲攻蓟(今北京西南)，破燕太子军，夺取蓟城。燕王喜及太子丹率公室卫军逃辽东(今辽宁辽阳)。秦将李信带兵乘胜追击至衍水(今辽宁太子河)，再败太子丹军，消灭了燕军主力。燕王杀太子丹向秦求和，秦国未允。但鉴于燕、赵的残余势力已不足为患，为集中兵力攻魏、楚，故暂停进攻。
二十二年，秦王遣王贲攻魏，魏军依托城防工事，拼死防守。秦军强攻无效，遂引黄河、鸿沟之水灌城。三个月后，大梁城坏，魏王假出降，魏亡。秦在魏东部地区设置砀郡。
同年，秦将李信和蒙武在楚地被楚将项燕打败，遭到重创。二十三年，秦王亲自登名将王翦之门谢过，请其出征。王翦和蒙武率领60万大军再攻楚国，在蕲(今安徽宿州东南)南大败楚军，杀死楚将项燕。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。二十四年(前223年)，王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春(今安徽寿县西南)，俘楚王负刍，楚亡。王翦继续进军江南，占领楚国全部土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡。
同年，在灭楚、魏之后，秦王派王贲率军进攻辽东，俘燕王喜，燕亡。秦在燕地设渔阳郡，右北平郡、辽西郡及辽东郡等。
二十六年，秦王以齐国拒绝秦国使者访齐为由，避开了齐国西部主力，命王贲率领秦军由原燕国南部(今河北北部)南下进攻齐都临淄(今山东淄博临淄北)。齐军士气本不旺盛，对秦军突然从北攻来，更是措手不及。迅速土崩瓦解。秦军一举攻占临淄，俘齐王建，齐亡。秦王在齐设置齐郡和琅邪郡。
秦王政扫灭六国，统一天下，结束了西周末年以来诸侯长期纷争的局面，建立了中国历史上第一个高度中央集权的封建国家。秦王自称皇帝，追庄襄王为太上皇。
