一个生物体的特征是由它的各部分表型组成的，而各部分的表型又由其组成细胞的表型所决定，细胞的表型由它内部的化学物质所决定，这些化学物质又是受着催化代谢反应的酶所控制，酶的功能依赖于它的三维结构，三维结构又取决于酶的氨基酸种类和线性排列，氨基酸种类和线性排列是由基因所决定的。因此归根到底基因决定表型，即基因是一个控制生物体性状的功能单位。
虽然直到二十世纪四十年代才确定蛋白质在决定生物表型中的作用，但在1902年，英国医生S A Garrod在对一人类的常见先天代谢病--黑尿病(alcaptonuria)的研究中就已经形成这种初步的想法。这种病人表面上健康，不过他们的尿液在空气中放置一段时间后会变黑，而正常人的尿液不会变黑。尿液中变黑的东西是尿黑酸，尿黑酸是无色的，但在空气中氧化后就变成黑色。正常人的血液中有一种尿黑酸氧化酶(homogentisic acid oxidase)，能把尿黑酸转变成乙酰醋酸，最后分解成CO2和水。黑尿病病人不能形成尿黑酸氧化酶，因此尿黑酸不能进一步转变，就直接在尿液中排泄出来.
尿黑酸的代谢途径是这样的：一部分酪氨酸除参与构成我们身体中的蛋白质外，另一部分酪氨酸上的氨基为一个氧原子所代替，氧化成为对羟基苯丙酮酸，于是通过尿黑酸，乙酰醋酸而逐步降解为CO2和水，其中每一步都需要特定的酶，这些酶在正常人体中都能产生。Garrod通过家系分析推断，黑尿病是由于一个隐性突变引起的，这个隐性突变阻断了尿黑酸(homogentisic acid)的正常代谢途径。现在我们已经知道黑尿病是由于尿黑酸氧化酶基因的隐性突变造成的，它阻断了尿黑酸转变成乙酰醋酸的过程(图6-20)。如果把黑尿病基因写作a，那么黑尿病人的基因型是aa，正常人的基因型是AA或Aa。
虽然Garrod在那个时代并不确切知道是哪个步骤被阻断了，但他正确地推测出了是由于一个酶的失常造成的。他第-个提出基因和酶之间关系，认为基因是通过控制酶和其他蛋白质合成来控制细胞代谢的，一个基因的缺陷引起一种酶的变化，从而产生一种遗传性状。
不幸的是Garrod的工作和孟德尔的发现一样被埋没了许多年，直到1940年G W Beadle和E L Tatum提出一基因一酶 (one gene-one enzyme) 的概念才得到认识。Beadle和Tatum利用脉孢霉(Neurospora crassa)突变体充分证明了单个基因与单个酶之间的直接对应关系，他们的这一工作于1958年获得诺贝尔奖。野生型脉孢霉可以在仅含有无机盐、糖和维生素的基本培养基上生长，因此他们推理认为对于其细胞生长所必需的化合物的合成一定是由遗传控制的，于是他们开始证实这一推理。首先他们用X-射线或紫外线照射脉孢霉的分生孢子，期望获得某些影响特殊代谢的突变型，然后他们将辐射过的孢子与另一相对交配型的野生型孢子杂交，这时获得的子代中有些是不能在基本培养基上生长但可以在加有多种有机物的完全培养基上生长，然而有些孢子仅在加有了某一成分（如精氨酸）的培养基上就能生长，并且这种营养依赖是可以遗传的，这就暗示了控制精氨酸合成过程中某个步骤的基因有了缺陷，他们获得了许多这种单一缺陷的营养突变型(图6-21 点击查看)。接下来的工作是进行生化途径分析，逐一证明哪个突变型是由哪一个酶的缺陷造成的。这样他们得出结论认为一个基因的缺陷导致一个基本酶的缺陷，从而产生一个生长依赖突变型，即一个基因一个酶。
在有的情况下，不同的突变可引起相同的营养缺陷，如精氨酸(Arginine)的合成需经历许多步骤，要求一系列的酶，这些酶又都是由不同的基因所编码的，因而这些基因中任何一个发生变化都会导致精氨酸依赖突变型的产生。首先人们从一系列精氨酸合成代谢突变品系中发现了四个突变位点argE、argF、argG和argH，每个位点的缺陷型对鸟氨酸、瓜氨酸、精氨琥珀酸和精氨酸的反应是不同的，如对于argE品系只要添加了其中的任何一种氨基酸在基本培养基上就可使其生长，而对于argH品系仅在添加了精氨酸的培养基上才能生长等。
这个实验说明，argE品系是由于合成鸟氨酸的代谢途径发生缺陷，即控制合成乙酰鸟氨酸酶的基因发生了突变，而其它步骤的酶都是正常的，同理从其它缺陷品系也表明了相应的酶的缺陷，从这里我们也可以说是一基因一酶。现已知道，这四个突变品系的四个突变位点分别位于四个不同的染色体上.
一基因一酶学说首先阐明了基因是通过对酶的控制来决定生物的性状的，自从Beadle和Tatum的工作后，从许多不同的生物中都发现很多酶的缺陷是由于单个基因的突变引起的。现在我们已经知道一基因一酶说并不是很准确的，因为基因所编码的蛋白的功能是多样的，不只是酶这种形式，再说许多酶是二聚体或四聚体的，而其中的每一个亚单位都是由一个基因决定的，例如血红蛋白是脊椎动物血液中的一种蛋白质，它很容易与分子氧结合，它将氧从肺部经血液循环带至身体的各个部分，血红蛋白分子由4个亚基组成，其中2个α多肽，两个β多肽，因此需要2个基因来产生一个有功能的血红蛋白分子，这样将一基因一酶的概念变成了一基因一多肽的概念就更为准确，但不管怎么说，其精髓是变的。
