公元1219年秋，铁木真因蒙古通商使团被杀事件对花剌子模国（今阿富汗、伊朗、乌兹别克斯坦、土库曼斯坦等）发动战争。1220年2月攻克不花剌城（今乌兹别克斯坦布哈拉），大批逃跑的兵士和平民被杀死，然后是洗劫和一把大火，彻底地摧毁了不花剌城。10月，蒙古大军抵达撒麻耳干（意为“肥沃的都市”，今乌兹别克斯坦撒马尔罕）。城中共有11万守军，其中6万是突厥康里部人，他们以为自己和蒙古人同种必会得到善待，于是有3万人出城投降，但结果却在睡觉时被蒙古人全部烧死射死，无一幸免。接下来又是一场空前的洗劫，并把全部居民驱逐出城，其中有许多人被处死，好在有契丹人耶律楚材出面阻止，铁木真才听从了他的建议从平民中挑选了3万工匠分赐给诸子、亲属，3万壮丁随军作战，其余则在交纳一定赎金后放回，这些被放回的居民还不能住满城市的一个角落。
1221年初，铁木真进抵巴里黑城（巴尔赫），早已闻风丧胆的市民出城请降并宣誓效忠，但铁木真认为后方留下人口众多的城市于已不利，遂以调查人口为名将无辜市民斩尽杀绝，并把巴里黑城化为了灰烬。接着又围攻塔里寒城（今阿富汗木尔加布河上游之北），7个月后城破，该城居民又尽数被屠杀，城市被毁。然后又攻陷范延城（巴米安），由于铁木真宠爱的孙子，察合台之子木阿秃干战死，铁木真竟下令“不赦一人，不取一物，概夷灭之”。范延城址由此而被称为“可诅咒的城市”破城后下令不得掠夺任何财物俘虏，将所有人畜杀光，毁城为荒漠。浩劫过后的范延堡得名“卵危八里”意为“歹城”数十年内此地毫无生气，据说连动物也不敢接近。另外，在攻克塞忒耳迷（今俄罗斯捷尔梅兹）后，由于攻城时受到城中军民顽强的抵抗，恼羞成怒的铁木真竟然下令杀尽所有居民。1222年6月，在6个月的围攻后，也里（赫拉特）被铁木真再次攻破。入城后，蒙古人竟用了一周的时间进行屠杀，全城居民无余幸免。
1221年4月，由窝阔台率领的另一路蒙古军在经过7个月的包围后，终于攻入花国都城玉龙杰赤（今土库曼斯坦希瓦附近的科尼亚。乌尔根奇），蒙古军队一入城，不仅屠杀了除妇女儿童外的所有市民，还决堤阿母河水淹了玉龙杰赤，将城中的人口尽数淹死（据说有120万之多。当然这可能有点夸大，因为当时南宋的都城临安也没有这么多人），一座繁华的都城从此在地球上消失。同时，另一支由哲别和速不台率领的追击花剌子模国国王摩诃丁的蒙古军队在攻克哈马丹（今伊朗西部哈马丹）、拜勒寒、剌夷（这是以生产奇异装饰和陶瓷闻名的城市，该城从此再也没有从这次灾难中恢复过来）、赞詹、可疾云、谷儿只（格鲁吉亚）、篾剌哈（伊朗东阿塞拜疆省马腊格）、沙马哈（今阿塞拜疆舍马合）城后，同样也是残酷的屠城和焚城。
失吉忽秃忽被花剌子模国王子札兰丁在八鲁湾打败，死伤蒙军3万，铁木真后又围住了札兰丁，传说当看到札兰丁作战异常勇敢后，产生惺惺相惜，最后放了札兰丁一马，让他顺利逃跑。而事实是：铁木真为报失吉忽秃忽失败之仇，亲率蒙古军在印度河岸追上了这位王子并将他打败，札兰丁最后跳入河水得以逃跑，而他家属中的所有男孩却被无情地杀光。
内萨城被陷时，蒙古人将居民赶到一块空地上，命令他们互相将手捆在背后。内萨的穆罕默德写道：“他们服从了，如果他们散开来逃往附近的山中，他们中的大多数人将会得救。一旦他们互相将手捆绑上，蒙古人围住他们，用箭射他们，男女老幼无一幸免。”
铁木真习惯用屠杀、全面驱逐或在白旗之下整编入册的方法处置对手。采用的进攻方式，也通常是强迫俘虏率先冲城，如果退缩或不前进就杀掉；城陷后屠杀居民，然后佯装撤走，等逃脱了的人回来后，后续部队又旋风似地返回来砍掉他们的脑袋。
经过蒙古人的洗劫、虐待、威逼、蹂躏，东伊朗从此再也没有完全恢复过来。即使是15世纪的帖木儿文艺复兴运动，也未能使它们完全恢复。
在这次对花剌子模国的战争中，铁木真率领他的蒙古军队夷平了一座座美丽的城市，杀害了难以计数的无辜百姓。光是拖雷攻入马鲁的一次，平民被杀就达70多万，而拖雷竟安坐在金椅上看着大屠杀。你沙不儿之战，铁木真女婿脱忽察儿战殁于城下。拖雷为姐夫报仇尽屠百姓。铁木真之女为报丧夫之痛亲自率卫士入城，杀死了目光所及所有活人。为防止有人装死逃脱，拖雷下令砍下所有人首级，按男，女，儿童垒成了三座高塔。更为残酷的是，在屠杀后为防有人装死，他们竟砍下了所有尸体的头。
两军交战，如果死的是将士，即使死得再多也无话可说。战争总会死人，双方各为其国，各为其族，为各其主，各为其民。但倘若死的是和战争无关的平民百姓，特别是已经归降的平民百姓，那就又另当别论了。铁木真知道自己将死时，他料理自己的后事时，嘱咐要在西夏投降后尽行屠戮。“人之将死，其心也善”，而铁木真至死露出了他本来面目。
