动脉粥样硬化的病因尚未完全明了，有关发病机制的学说众多，但任何一种学说均不能单独地全面地解释动脉粥样硬化的发病机制。近年来，感染学说重新受到广大学者的关注，越来越多的研究支持炎症反应学说。纳米细菌是近年来发现的新菌属，具有在菌体周围产生矿化外壳的特性，与许多骨骼外钙化或硬化性疾病有关。动脉粥样硬化斑块中存在大量的钙化物质，目前尚无圆满的解释。有学者通过对动脉粥样硬化斑块中纳米细菌的检测、分离、培养和鉴定，同时进行纳米细菌感染人脐静脉内皮细胞系ECV-304的实验，发现了动脉粥样硬化斑块中纳米细菌存在的证据，证明纳米细菌具有感染内皮细胞的能力，为研究动脉粥样硬化形成过程及其发病机制提供了新的切入点。
AS病因至今仍不十分清楚，下列因素被视为危险因素（risk factors）。
1.高脂血症（hyperlipidemia） 高胆固醇和高甘油三酯血症是AS的最主要危险因素。
血脂以脂蛋白（lipoprotein，LP）的形式在血液循环中进行转运，因此高脂血症实际上是高脂蛋白血症。低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）是AS和CHD的主要致病因素。极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）也与AS发生有密切关系。高密度脂蛋白（HDL）有抗氧化作用，防止LDL氧化，并可通过竞争机制抑制LDL与血管内皮细胞受体结合而减少其摄取，因此，HDL具有抗AS和CHD发病作用。
2.高血压 高血压时血流对血管壁的机械性压力和冲击作用较强；血压能直接影响动脉壁结缔组织代谢；高血压可引起内皮损伤和（或）功能障碍，使内膜对脂质的通透性增加；与高血压发病有关的肾素、儿茶酚胺和血管紧张素等也可改变动脉壁代谢，导致血管内皮损伤，从而造成脂蛋白渗入内膜增多、血小板和单核细胞粘附、中膜SMC迁入内膜等变化，促进AS发生和发展。
3.吸烟 大量吸烟导致内皮细胞损伤和血内一氧化碳（CO）浓度升高，碳氧血红蛋白增多。血中CO的升高刺激内皮细胞释放生长因子（growth factor，GF），促使中膜SMC向内膜迁入、增生，参与AS的发生。大量吸烟可使血中LDL易于氧化（oxidization），氧化LDL有更强的致AS的作用。烟内含有一种糖蛋白，可激活凝血因子Ⅻ及某些致突变物质，后者可引起血管壁SMC增生。吸烟可以增强血小板聚集功能、升高血中儿茶酚胺浓度及降低HDL水平。这些都有助于AS发生。
4.糖尿病和高胰岛素血症 是与继发性高脂血症有关的疾病。糖尿病患者血中TG、VLDL水平明显升高，而HDL水平降低，与AS和CHD关系极为密切。高血糖可致LDL糖基化和高甘油三酯血症，后者易产生sLDL并被氧化，有利于LDL促进血单核细胞迁入内膜而转为泡沫细胞。血中胰岛素水平越高，HDL含量越低，冠心病发病率和死亡率越高。
5.遗传因素 家族性高胆固醇血症、家族性脂蛋白脂酶缺乏症等患者AS的发病率显著高于对照组，提示遗传因素是AS的危险因素。
6.其它因素
（1）年龄：AS检出率和病变程度的严重性随年龄增加而增高，并与动脉壁的年龄性变化有关。
（2）性别：女性绝经前HDL水平高于男性，LDL水平低于男性，患冠心病几率低于同龄组男性。绝经后，两性间发病率差异消失。
（3）体重超重或肥胖。
（4） 感染：有实验报道某些病毒可能与AS发生有关。
