国家药品不良反应监测中心（以下简称中心）近日发布第18期、第19期《药品不良反应信息通报》，提醒广大医务工作者、药品生产经营企业及广大公众警惕阿昔洛韦致血尿和头孢拉定致急性肾功能损害的不良反应。
头孢拉定导致血尿
头孢拉定（Cefradine）为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。
2005年9月，由于头孢拉定引起血尿的病例报告日趋增多，中心于第9期《药品不良反应信息通报》中对头孢拉定引起的血尿相关安全性问题进行通报：截止到2005年6月30日，中心共收到有关头孢拉定的不良反应/事件报告1450余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告210余份，占14.50%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定200余份，占97.63%，说明静脉给药导致血尿的可能性更大；从报告上看，与药物剂量、浓度、给药速度有关；在年龄分布上，儿童占半数以上；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。
通报发布后，中心仍陆续收到与头孢拉定相关的病例报告。2005年7月～2008年8月期间，头孢拉定的不良反应/事件报告8620余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告914份，占10.60%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定845份，占92.50%；在年龄分布上，14岁以下儿童占半数以上。
头孢拉定引起药物性血尿的临床特点为：大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，如感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；儿童患者发病率高；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过两周，以速发型为主；静脉给药导致血尿的可能性更大；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好，追踪尿常规、肾功能正常，一般不遗留肾功能损害，经10小时～7天的时间全部病例的血尿均消失，3天内恢复正常者占76.43%。提示头孢拉定对肾损害为一过性的。
中心在有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现，头孢拉定致肾损害报道数量占居首位。而药物性血尿是β-内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首位，其中头孢拉定占血尿病例的93.26%，头孢拉定导致血尿的问题十分突出。分析其可能与以下因素有关：①药物本身的化学结构特点：有报道认为，在7位C原子的取代基中有-COOH基的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而头孢拉定即属此类；②药物本身的生物学特点：头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，有一定的肾毒性，静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定，从而改变肾小球的通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿；③各种不合理用药情况加重血尿的发生，如超适应证使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等；④部分患者存在对β-内酰胺类抗生素的易感因素；⑤药品的质量不均一等。
为此，中心提出相关建议：
建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药。建议临床医生严格掌握用药适应证，严格选取药物的用法、用量（包括用药次数和给药途径），一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其他肾毒性药物配伍使用。特殊人群（特别是儿童）应慎用或在监测下使用，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
建议相关生产企业对头孢拉定导致血尿的原因进行研究，全面分析导致血尿的原因。努力改进生产工艺，提高产品质量，减少不良反应的发生。加强药品不良反应监测工作，主动收集产品的不良反应/事件。
建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗菌药的教育与宣传，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。
阿昔洛韦导致急性肾功能损害
阿昔洛韦（Acyclovir），为合成的核苷类抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用。临床用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病。
2006年9月，中心对阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭（ARF）的相关安全性问题进行了通报。自通报发布至2008年11月30日，中心又收到有关阿昔洛韦的不良反应/事件报告4430余例。其中，急性肾功能损害（肌酐>2毫克/分升）不良反应/事件报告63例，其他有关泌尿系统损害的不良反应/事件报告43例。具体表现为：肾功能损害84例次，急性肾损害3例次，间质性肾炎1例次，肾绞痛10例次，血尿20例次，蛋白尿5例次，尿频4例次，少尿5例次，无尿1例次。急性肾损害的问题依然突出，且不合理用药状况未得到明显改善。
中心数据库中的资料显示，63例急性肾功能损害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韦的情况，部分病例同时存在多种不合理用药情况。如超适应证使用、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌、限制进水、血容量不足、用药后无充分水化等，这些情况在很大程度上加重了阿昔洛韦不良反应的发生。
超适应证使用。63例急性肾功能损害病例中超适应证使用7例，占10.9%，主要超适应证情况有急性上呼吸道感染、病毒性脑炎、结肠炎等。
用法用量不当。63例病例中超剂量使用41例，占急性肾功能损害病例占65.1%。其中单次剂量超过推荐剂量10%～30%者9例，单次剂量超过推荐剂量30%～60%者14例，单次剂量超过推荐剂量60%～90%者11例，单次剂量超过推荐剂量90%者7例，个别病例单次超剂量达两倍以上。同时，给药次数不合理情况严重，63例急性肾功能损害病例中，每日1次给药者56例，每日两次给药者4例，均不符合说明书中一日3次、隔8小时滴注1次的要求。不合理的减少给药次数而增加每次使用剂量，不仅更易导致肾功能损害，而且不能维持有效的血药浓度。
给药浓度过高。阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示：该药配制最后药物浓度不超过7克/升。但中心数据库显示，部分病例未按规定操作，药液的配制浓度过高，导致急性肾功能损害。此次统计的63例急性肾功能损害病例中，高浓度给药导致急性肾功能损害1例，占1.6%。
给药速度过快。中心数据库显示，临床上有些病例输液速度过快，滴注时间往往不足1小时。此次统计的63例急性肾功能损害病例中，给药速度过快导致急性肾功能损害1例，占1.6%。
配伍不合理。中心数据库资料显示，临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用，最终导致急性肾功能损害的情况。此次统计的63例急性肾功能损害病例中，合并使用肾毒性药物导致急性肾功能损害两例，占3.2%。
中心建议临床医生严格掌握适应证，严格按药物的用法、用量用药，一定避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其他肾毒性药物配伍使用。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在监测下使用。使用过程中，医护人员应仔细观测患者的肾功能损害征兆和症状，包括少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等，监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传，充分告知医生其药品存在潜在风险，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。
