1942年6月初，约克城号、企业号和大黄蜂号在中途岛东北350海里处会合，准备伏击日本大舰队。6月4日晨，斯普鲁恩斯在估计空袭中途岛的日机返航时，决定出击。大黄蜂号上有35架无畏式俯冲轰炸机、10架野猫战斗机和15架蹂躏者鱼雷机出动，并在不同的高度上扑向日本航空母舰舰队。编队到达预定的目标海区后，日舰队已向西北撤离躲避，而后编队失散。35架俯冲轰炸机向中途岛方向搜索，最后21架返航母舰，其余在中途岛降落。但15架鱼雷机组成的第8中队在低空向北搜索，发现了日本舰队，在没有战斗机护航、没有俯冲轰炸机配合情况下，速度较慢的第8中队仍然决定发动进攻，结果全被零式战机和防空炮火击落，并且一雷未中，飞行员也只有盖伊少尉一人幸存。但各机队的牺牲精神终于为企业号的俯冲轰炸机创造了一个最好的时机，日舰队的4艘航母先后被击沉。大黄蜂号的俯冲轰炸机再次起飞时，也只有驱逐舰可以攻击了。
随后，大黄蜂号安装了新式雷达并继续其训练。在8月下旬，瓜达卡纳尔岛的争夺战中，美航母舰队与日本第五航空战队在东所罗门群岛对垒，企业号、萨拉托加号先后受伤返港，黄蜂号(WASP)战沉。随后的近一个月间，大黄蜂号是可以运行的唯一航母，为支援登陆战立下了功勋。
1942年10月26日晨，在瓜岛附近的圣克鲁斯海域，大黄蜂号和刚刚维修完毕的企业号与日航母再次对垒，日方是第五航空战队航母翔鹤、瑞鹤号和瑞凤号。双方的实力和机会均很接近。但企业号躲避在暴雨下，结果全部日机集中突击大黄蜂号，而大黄蜂号的护卫战队机配置得太近，没能起到有效的保护。大黄蜂号至少中了两条鱼雷和3颗炸掉，又有一架燃烧的日机撞在舰上。受伤后的大黄蜂号只能由驱逐舰拖带以8节的速度前进。下午，大黄蜂号又受到4次日机袭击，舰体倾斜14度，梅森舰长下令弃舰。17时许，随日舰队的邻近，护卫的驱逐舰麦斯挺号和安德森号向大黄蜂号发射了9条鱼雷和400多发炮弹而后撤离，但顽强的大黄蜂号还是拒绝由战友的炮火结束自己的命运。20时，日战列舰队驶近大黄蜂号，后者还不断发出爆炸声。日军见无法拖带，又向大黄蜂号发射了4条鱼雷，大黄蜂号终于在第二天沉没。在突击日舰过程中，大黄蜂号的轰炸机重创了翔鹤号和其护卫舰只。
大黄蜂号从服役到战沉只有1年的时间，她没有其姊妹舰企业号那么幸运，在太平洋的黎明即将来临时消失在海面上，但她在美国海军最艰难的时刻表现出了非凡的战斗精神，这一点就足以令她骄傲。正象梅森舰长在最后一个离舰时所说的，“新的大黄蜂号上见!”。
1943年8月，大黄蜂这只火凤凰在第4艘埃斯克斯级航母(CV-12)上得到了新生，CV-12成为第8艘以大黄蜂命名的舰只。
大黄蜂号(Cv-8)在二战中共获得4枚战斗之星勋章。
