2005年9月，首台CF6-80C2发动机安装在可靠性增强和换发计划（RERP）的试验飞机上，标志着洛克希德·马丁公司的C-5"银河"飞机现代化项目达到一个关键里程碑。该RERP是两阶段C-5飞机现代化计划的第二阶段，对飞机的改进超过70%，包括采用新的发动机。C-5A和C-5B试验飞机都是该现代化试验工作的一部分，C-5飞机现代化计划将改进该飞机的可靠性，并以最高的成本效益增加其长期的任务能力。目前，美国空军采办计划要求对使用中的112架C-5飞机实施现代化。洛克希德·马丁公司C-5现代化项目副总裁乔治·舒尔茨说："C-5确实是不可替代的国家资产。美国现在还没有另一种飞机能完成C-5飞机的任务，C-5飞机的现代化是至关重要的事情。采用新电子设备和发动机的新型C-5M飞机将在全球军力部署和供给方面为美国带来无以伦比的能力。C-5经现代化后将可服役到2040年。"C-5飞机安装了由古德里奇公司设计和生产的新发动机吊架，今年年底将安装新的发动机。C-5 RERP安装了经实践验证的、目前在民用飞机上（包括著名的空军1号飞机）得到广泛应用的CF6-80C2发动机。CF6-80C2发动机的推力超过22250daN，可使C-5飞机携带122.58吨的负载，起飞距离1520米。新C-5飞机的发动机推力提高了22%，起飞距离进一步缩短30%，爬升速度提高58%，可使目前采用TF39发动机的飞机的可靠性和维护性提高10倍。CF6发动机的离港可靠性为99.98%。C-5现代化的第一阶段是航空电子现代化计划（AMP）。AMP采用电子全天候飞行控制系统、自动驾驶仪、导航和安全特性更好的设备取代了模拟座舱设备和系统。全面改进的C-5飞机将在2006年春季首飞，届时将更名为C-5M。2006年4月，美国空军正在调查4月3日在特拉华州多佛空军基地坠毁解体的C-5B运输机的事故原因。当时飞机上有13名现役和预备役乘员和4名洛克希德·马丁公司员工。幸运的是，机上17名乘员全部幸存。4月3日，当这架满载货物和燃料、准备飞往欧洲的C-5B运输机起飞后不久，一台发动机出现问题。机组试图掉头返回多佛，大约10分钟后，飞机坠毁在距跑道有半英里的一片开阔的草地上，当时是美国东部时区早上6：40，当时的天气多云、微风，能见度为5英里(8千米)。飞机的机尾、机头与机身相分离，左机翼上的1号发动机脱落，航空油料被泄漏，但没有引发火灾，原因是C-5 飞机具有一个氮气系统，使油箱中的燃料上方空间充满惰性气体。尽管空军没有透露该C-5 飞机当时载重，但据一位C-5飞行员称，一架从多佛飞往西班牙Rota的C-5运输机一般携带24万磅(108960千克)航空燃料和15~24万磅(68100~108960千克)货物，飞机的净重约为33万磅(149820千克)。这架飞机机体最近刚由洛·马公司实施了改进改型和航空电子升级，改进了驾驶舱显示器，并引入了新的自动驾驶仪。一般情况下，C-5飞机可以靠3个发动机飞行，甚至在一定高度限制内能靠2台发动机飞行，而且可以迅速排空燃料。空军没有透露这架飞机坠毁时有几台发动机在工作，也没有说是否有其他系统应急措施介入。空军的一安全调查委员会要用45天对该事故进行评价，然后组建一个事故委员会。至今，已有其他5架C-5飞机在一系列事故中损坏，其中包括2架飞机在飞行试验项目中被烧伤；在1975年的越南战争期间，一架来自前南越首都西贡载有儿童的C-5飞机坠毁，造成138人罹难；1990年来自德国拉姆斯泰因航空基地(Ramstein AB)载有13名机组人员的C-5飞机发生灾难性坠机事故；1974年，一架C-5在美国俄克拉荷马州克林顿市机场紧急着陆时一个轮舱起火，导致飞机冲出跑道后解体，所有乘员幸免遇难。引人注目的是，多佛空军基地临近一个鸟类保护区。1983年，一架C-5在起飞前往欧洲时碰到一群雌鹅。一个发动机失效，另一个被损坏，尽管机翼前缘因无法控制的发动机失效造成大面积受损，最终飞机仍得以安全降落。美国空军没有透露上周发生的坠机事件是否与鸟撞有关。
