寡聚核苷酸定点诱变技术是由加拿大的生物化学家M·史密斯（Michael Smith，1932—）发明的。其基本原理如下：应用寡聚核苷酸进行DNA的定点诱变时，首先要把含有待突变的DNA片断段克隆到MI3噬菌体载体中，MI3噬菌体的正链可以感染具有纤毛的细菌，并在细菌体内进行复制后，以出芽的形式形成新的带有正链DNA的噬菌体。而存留在菌体内的则是双链状态的复制型MI3。受MI3噬菌体感染的细菌长生速度减慢，在细菌培养皿上会形成透明的噬菌斑。
将目的DNA插入到复制型MI3的多克隆位点上，去转染细菌，提取单链DNA作为突变的模板。根据需要设计并合成带有突变核苷酸序列的寡聚核苷酸引物，使与带有目的DNA的单链MI3模板杂交，然后加入DNA聚合酶和4种脱氧核糖核苷酸，使杂交上的突变引物延伸，并用DNA连接酶使新合成的DNA成环状，再去转染细菌。可用DNA序列分析的方法从所得到的噬菌体中筛选出带有突变DNA序列的突变体。在制备出含有突变体的复制型DNA后，可以用突变的DNA片段置换未突变的DNA相应的区段，从而得到完整的DNA突变体。
M·史密斯于1932年出生于英国，毕业于英国的曼彻斯特大学。1956年移居加拿大，曾任加拿大温哥华大不列颠哥伦比亚大学生物技术实验室主任。在英国剑桥大学作客座教授期间，他在一次工间休息喝咖啡时，与同事讨论中突然想起一个主意：如果合成一个略加改造的寡聚核苷酸，并作为引物与一个DNA分子结合，再使其进入一个合适的宿主内复制，从理论上来讲，应该能引起DNA分子的突变，并产生一个改变了的蛋白质。到了1978年，M·史密斯与他的同事就这一想法进行了试验，发明了寡聚核苷酸定点诱变技术。这就有可能在体外对已知的DNA片段内的核苷酸进行置换或增删式的突变，改变了已往对遗传物质DNA进行诱变时的盲目性和随机性，可根据实验者的设计而有目的地得突变体。
利用寡聚核苷酸定点诱变技术，可以人为地通过基因的改变来修饰、改造某一已知的蛋白质，从而可以研究蛋白质的结构及其与功能的关系、蛋白质分子之间的相互作用。目前，利用寡聚核苷酸定点诱变技术来进行酶及其他蛋白质的稳定性、专一性的活性研究，已经有很多实例。例如，对胰蛋白酶的功能基团的研究、高效溶栓蛋白类药物的研制、白细胞介素-2结构与功能的分析等等，都必须利用这一方法。
随着PCR技术的广泛应用，使得在某些情况下的寡聚核苷酸定点诱变能够变得更加简便有效。同时，由于寡聚核苷酸定点诱变技术的发展，使得PCR技术有了新的用途。由此可见，PCR和寡聚核苷酸定点诱变这两项技术，已经成为基因工程操作中先进而又基本的方法和工具，在未来的分子生物学研究中将大显身手。由于他们在遗传工程研究领域中各自取得突破性成就，共同分享1993年诺贝尔化学奖。
