A6M2 21 型三面图
在那段日子中盟军唯一的亮点就是飞虎队——美国志愿航空队。1941年 12 月 20 日，日军空袭昆明时，飞虎队首次参战。飞虎队的P-40 都绘有吓人的鲨鱼嘴，借以打击日军飞行员的士气。P-40 机动性不如A6M2，但平飞速度要快些。利用这项优势，飞虎队采用高速俯冲，打了就跑的战术，避免与零式纠缠。在飞虎队并入第14 航空队前，他们已经摧毁了 286 架日本飞机（包括空中与地面的），自己仅损失13 名飞行员。
飞虎队的 P-40
1942 年 7 月，法兰克.麦考伊上校的情报小组给零战分配代号“ZEKE”，后来知道了日本官方对零式的称呼“零战”后，音译“Reisen”，也常用这个来代表零式，或者直呼“Zero”。
转折点
1942 年 6 月 3 日，古贺忠義下士驾驶 A6M2从部署在阿留申群岛附近的龍驤号航母上起飞，此行的目的是袭扰荷兰港。袭扰遇到的抵抗甚微，但在返航途中古賀发现了机身油箱上有两个弹孔，还在不断漏油。由于燃料不够，他只能迫降在阿库坦岛上的沼泽中。迫降中飞机翻了身，飞机只是有些轻微损伤，但倒霉的古贺下士却因脖子折断而丧命。五个星期后，一支美国海军的侦察部队发现了这架倒扣在沼泽中的日本飞机，死去的飞行员仍被绑在座椅中。古贺的A6M2 仅仅轻微损伤，被仔细包装后用船运回美国本土。