可发生于任何年龄，平均起病年龄约30～40岁，多见于女性。最常见的临床表现为：多发性关节炎、雷诺征、指(趾)皮肤硬化、肌炎伴肌痛及食道运动减弱。面部及手的硬皮症样表现可很明显，关节受累有时亦很严重，但皮下结节不常见，常显乏力、消瘦。肺功能损伤亦较常见，可有程度不一的肺动脉高压。心包炎及二尖瓣脱垂是本病最常见的心脏受累表现，约见于1/4～1/3病人。血液系统受累见于半数病人，以贫血最常见，白细胞及血小板减少偶见。脾脏增大见于20%病人。神经精神受累亦不少见，主要为无菌性脑膜炎样综合征，对糖皮质激素反应良好，其他表现有神经质、三叉神经痛、惊厥及共济失调。脑脊液中淋巴细胞及蛋白量增加。与系统性红斑狼疮不同，本病的神经系统受累不是致死性的。
肾脏受累的临床表现多种多样，轻重不一，多为轻型、非进展型。可表现为无症状蛋白尿和/或血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全，但也可完全无临床症状。出现下列情况提示混合性结缔组织病合并肾损害：①抗核糖蛋白抗体升高；②血清补体下降和/或抗双链DNA抗体滴度升高；③抗核抗体阳性。如病人免疫荧光抗核抗体阴性基本可排除肾脏病。混合性结缔组织病病人中，有肾脏损害组织学改变的发生率远比单纯的实验室检查所估计的肾损害发生率高。
