卓乐定——卓越症状控制的新型抗精神分裂症药
盐酸齐拉西酮(卓乐定)是2007年底在中国上市的一种新型非典型抗精神病药,由辉瑞制药公司于1987年研制合成,现已获得美国、瑞典、新西兰等超过89个国家批准上市。目前在美国等国家,齐拉西酮的适应证包括精神分裂症、BPD急性燥狂发作及混合性发作。
卓乐定（盐酸齐拉西酮胶囊）是一种新型抗精神分裂症药物，它不仅能快速持久控制精神分裂症患者的阳性和阴性症状、并能有效改善认知功能和抑郁焦虑症状，长期使用能有效防止复发；同时卓乐定还具有良好的安全性，极少发生锥体外系副反应和催乳素升高不良事件；更重要的是，它除了有效控制症状外，还对患者的体重及糖脂代谢不良影响极小，有效避免了药物引起的糖尿病和心血管疾病风险，实现了抗精神病药物疗效、安全性和耐受性的完美统一。截至2006年第3 季度，卓乐定已经在全球89 个国家上市，处方量超过700 万张，治疗患者达175 万。
附：卓乐定说明书：
【药品名称】
药品名：卓乐定
通用名：齐拉西酮
【性状】
盐酸齐拉西酮的化学名称为 ：5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2（1H）-吲哚-2-酮盐酸盐一水合物，其分子式：C21H21ClN4OS·HCl·H2O，分子量 ：467.42。
本品为硬胶囊，内容物为类白色至微粉色粉末。
【药理作用】
齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对多巴胺D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。临床试验国外上市前对本品进行了以下研究：3个短期（4周和6周研究）和1个长期（52周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合DSM-III-R精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表(PANSS)，这2个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表(CGI)，反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表(SANS)和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)。在这项52周的安慰剂对照维持治疗研究中 (N=294)，齐拉西酮剂量20、40和80 mg bid，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS总分和精神症状因子分、CGI、PANSS总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良反应而停药的比例分别是7-10%，安慰剂组为15%。2个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状(MADRS≥ (greater than or equal to) 14)，经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为60 mg，每日2次 ；另一项研究中，齐拉西酮剂量为80 mg，每日2次 ；MADRS评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性 (p<0.05)。
【药代动力学】
齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8小时达血浆峰浓度，1-3天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5 L/kg，餐时服用20 mg药物的绝对生物利用度约为60%，食物能增加本品的吸收约2倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T?）约为7小时，平均表观系统清除率为7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。
齐拉西酮主要经3种代谢途径消除、生成4种主要的循环代谢产物 ：苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的CYP酶主要是CYP 3A4，CYP 1A2的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足1/3的齐拉西酮经细胞色素P450氧化代谢消除，约2/3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响，不需要调整剂量。
吸烟 ：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是CYP 1A2酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。
肾损伤 ：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。
肝损伤 ：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮AUC增加。对13例Childs-Pugh A型和B型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日2次，连续5天）研究结果显示，Childs-PughA型和B型受试者与相匹配的对照者（n=14）比较，AUC0-12分别增加13%和34%。肝损害者的半衰期为7.1小时，而对照者为4.8小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露(血浆AUC)是最大临床暴露量2倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。
