摩尔根的初期思想然而，摩尔根早期的思想对用染色体行为解释遗传现象极为反感，从而导致他怀疑孟德尔学说，并在许多场合公开表示他的反对意见。这是遗传学思想史中一段十分有趣的插曲。当然，摩尔根并非一开始就是反对派，他对孟德尔学说的态度大致可分为：“拥护—反对—继承并发展”3个阶段。
从达尔文、海克尔、耐格里到魏斯曼，长期以来遗传学完全是一门高度思辨的学科。所谓泛子、种质、遗子等，都是想象出来的，缺乏实验证据。孟德尔则用实验手段研究遗传学，他的原始论文似乎只提供了一些“纯粹的事实”，并且极为谨慎地解释这些事实。他的统计结果又是那样简洁、完美，既能被重复，又可根据这些结果对新设计的实验作出预见。这对当时注重实验，反对臆测和纯推理的实验胚胎学家摩尔根来说，无疑具有极大的说服力。所以，摩尔根在1903年出版的《进化与适应》中写道：“从近年来的结果看，孟德尔实验结果所作的理论解释是如此简洁明了，没有什么值得怀疑的，他已找到了真正的解释。”
然而，时隔不久摩尔根就疑窦丛生。起因也许来自摩尔根的动物遗传实验，由于实验材料选取不当，他几乎从未得到像孟德尔那样简单的3：1结果。例如，摩尔根曾用腹部为白色、两侧为黄色的家鼠与野鼠杂交，结果发现，毛色的遗传毫无规律，好像生殖细胞中还带有其它颜色。毛色性状的遗传实验虽然不能推翻孟德尔学说，但却使摩尔根对孟德尔学说的广泛适用性产生了怀疑。当越来越多的动物遗传实验产生了难以用孟德尔学说解释的结果时，怀疑就变成了成见。
1904年秋，摩尔根从布林马尔学院转入名牌哥伦比亚大学，研究方向也从再生问题转向性别决定问题。对摩尔根来说，性别决定研究是胚胎学研究的继续，性别决定与再生一样也是胚胎的发育和分化问题。摩尔根开始接触性别决定时，实际上是以一个胚胎学家的眼光看待遗传问题，所以，他无法理解孟德尔学说与性别决定的关系，并为此彷徨达7年之久，直至1910年。
摩尔根对孟德尔学说的怀疑，有些是出于误解，有些出于孟德尔学说本身不够完善，有些出于科学发展水平的局限，但都是有一定根据的。
摩尔根曾指出：孟德尔所说的“显性”和“隐性”的概念并不总是像豌豆中的“高茎”和“矮茎”那样泾渭分明，有的生物后代常常表现出介于假定的显性与隐性之间的中间类型，而追随孟德尔的研究者们总是将它们按主观需要归类，以满足他们预期的比率，这样实验结果就失去了科学性。有些孟德尔信徒为了回答反对者的非难，为了证明孟德尔学说的普遍适用性，往往将错误的结论加以强调，而用增加或减少遗传因子（如随意加上多因子控制某些性状的假设）来加以说明。这些做法无疑进一步激化了摩尔根等科学家的反感情绪，以致1909年在美国育种家协会的一次著名会议上，摩尔根终于将这种情绪爆发出来，对孟德尔学说“迎头痛击”，他指出：“……如果一种因子不能解释一些事实，那么就引用两种因子来解释，如果两种因子还不够，那么用3种因子有时就可以完满解释了。有时，对需要说明的一些极为混淆的结果，常常能解释得非常完满，因为这种解释是虚构出来专用于解释那些混淆的事实的。……我不得不担心，目前正在迅速地发展着一类用以解释其它非寻常的、可能的遗传事实的孟德尔式的教条。”
可见，摩尔根对孟德尔学说从相信转为怀疑，除了他多年的研究不能证实孟德尔学说等原因以外，思想根子还在于对思辨式研究方法的排斥。孟德尔虽然未对他的实验结果作任何引伸，然而，为了解释他的实验，他提出的遗传因子却是思辨的产物。到1910年为止，没有任何证据表明遗传因子是客观存在的物质实体。
从孟德尔到摩尔根，正是基因概念、性状概念从模糊到明确，从易变到基本确定的历史时期。摩尔根对孟德尔学说先是相信，继而怀疑，最后又相信的态度变化，反映出他的科学思想的易变性，而摩尔根的科学思想的易变性又是基因概念、性状概念的不确定性的一个折射。通过科学实验，摩尔根的科学思想逐渐从不确定而趋于确定，这是摩尔根科学生涯的一大特征。科学家的思维应该是发散的，而实验结果则是限制思维的边界，它们使发散的思维向真理的极限点收敛。摩尔根则正是这样一位善于思考和实验研究的科学家。
