双屿最初不过是中外私商的一个季节性贸易场所。直到嘉靖十七年（1538年），大海商金子老据此为营，招来李光头、许栋、王直等人共同营建，相继引来日本私商和葡萄牙商人，这里才逐步发展成为东亚海域最大的海上贸易中心，同时也是中外私商和海寇最大的据点。
1511年，葡萄牙人攻占马六甲，从此闯入了东亚海域。他们占据双屿之初，主要从事在中国沿海的走私贸易。1542年左右，葡萄牙人“发现”了日本，又开辟了对日直接贸易。然而，在台风季节，他们笨拙的帆船在中国海航行的危险迫使他们致力于获得一个处于满剌加与长崎之间的庇护港口。此外，还需要一个安全的基地，以获得充足的中国生丝的供应。而双屿正是这样的一个安全基地。
当时葡萄牙人在双屿的贸易活动主要是从事日本、闽浙和满剌加之间的三角贸易。他们与中日私商合伙，从满剌加等地贩来胡椒、香料等东南亚商品，在双屿与当地商人交换丝绸、棉布，然后运往日本出售，换回白银，再用以购买下一趟航行的船货。在葡萄牙人和中国私商的苦心经营下，双屿港的国际贸易蒸蒸日上，盛极一时。
然而，卧榻之侧岂容他人鼾睡。明朝始终坚守的朝贡贸易体系，已经受到了走私贸易的强烈冲击。如果任由其发展，不仅将导致明王朝丧失东亚海上贸易的主导权，而且势必导致明王朝苦心经营的整个朝贡贸易体制解体，而这更是明王朝统治者所不能容忍的。攻占双屿自然也成了嘉靖皇帝与朱纨平定倭乱的关键战役。
主动出击
1547年，朱纨派遣副使柯乔、都指挥黎秀等分驻漳、泉、福宁诸地，阻遏双屿港湾的私商船只。次年四月，奉命进剿双屿的福建都司都指挥卢镗率福清兵追击一艘倭寇大船，杀死2人，生擒日本倭夷稽天、新四郎，以及中国走私贩林烂四等53人。
初战告捷，朱纨又命卢镗统各路兵直捣双屿，葡萄牙人和中日私商则坚壁不出，形成围困局面。1548年4月，双屿商船乘着风雨昏黑突围出港。明军一面占领双屿，一面分兵追击。此役共“俘斩溺死者数百人，贼酋许六、姚大总与大窝主顾良玉、祝良贵、刘奇十四等皆就擒。镗入港，毁贼所建天妃宫及营房、战舰，贼巢自此荡平”（《筹海重编》卷五《浙江倭变纪》）。鉴于双屿孤悬于大洋之中，难以戍守，而明军主力“福兵俱不愿留”，朱纨便下令以木石筑塞通往双屿港的南北各水口，使所有船只无法进入内港，从此葡萄牙人和中外私商苦心经营多年的国际贸易大港遂成废墟。
明军攻占双屿，葡萄牙人和中外私商失去巢穴，余党部分逃往福建之浯屿。而大部分仍留滞浙江沿海，“分泊南麂、礁门、青山、下八诸岛”，或出没于福建北部海域，继续与明军周旋。朱纨指挥明军继续扫荡残敌，经过大小数十战，到同年12月，才将葡萄牙人和中私商海盗船赶出浙江海域。朱纨上奏朝廷：“台温海岛巢穴俱已荡平，凡可栖隐去处遍哨，无警收兵。”他也因此受到了嘉靖皇帝的赞许。
