这一时期，张冲的处境确实很艰难。他既不满于顽固派的倒行逆施，想极力弥合两党裂痕；却又必须不折不扣地秉承蒋介石的旨意，与周恩来等中共代表周旋。己所不欲者而为之，矛盾而又痛苦的心情可想而知。因此，他在蒋介石和中共代表间频频穿梭往来，以期双方都能做些让步。但中共历来不拿原则做交易，更何况一月“皖南事变”、二月“报事”、三月“参政会风波”、四五月“中条山战役”都是国民党顽固派一手发动制造的。一次，为中共参政员拒绝出席参政会一事，张冲与周恩来连续谈了3个小时。他苦苦哀求中共参政员董必武、邓颖超等出席参政会，甚至说为了国家计，他跪下请求也可以。周恩来马上劝道：这不是个人问题，政治压迫、军事进攻、人身伤害，我们确实无步可让。经过中共的坚决斗争和国际进步舆论的影响，蒋介石才软了下来，又是召见周恩来，又是由宋美龄出面宴请周恩来，国共关系才趋向一定缓和。
然而，虽然蒋介石还要用张冲做挡箭牌，对他“慰勉有加”，并委任他为国民党中央组织部代副部长；虽然张冲仍置顽固派的攻击陷害于不顾，为国共继续合作而奔走呼号，但他已预感到国共关系将跌入低谷，自己也可能遭受顽固派的毒手，心情至为沉痛。他每天一回家便反常地大声叫喊着夫人的名字，担心家中出什么变故。
一天，张冲叫来顾问处会计叶玉刚，郑重嘱咐：“顽固派对我在国共两党间的折中很有意见，近来我的行动已受到监视，说不定哪一天会被他们暗杀。”说完，取过信笺，给家属立下遗嘱，并交代道：“我一旦身遭不测，你必须把保险箱里我和周恩来先生历年往来的信件全部烧毁，不能留下一书半纸。”张冲逝世后，周恩来也嘱咐叶玉刚，将他与张冲的往来信件烧掉。迫于形势，大量珍贵的信件被毁，殊为可惜。
张冲虽未遭顽固派的毒手，却不幸于1941年6月染上恶性疟疾。他起初没有介意，仍力疾从公，为国共团结奔走操劳。周恩来多次前去探视，在病榻前轻声慰问，关切备至。张冲于病榻上还不忘国共合作，询问两党关系近况。后病情加重，他自知不起，嘱周恩来与自己的后继者（军令部二厅副厅长郑介民）保持联系，免使国共关系冷淡。当时，日军飞机日夜不停地对重庆进行“疲劳轰炸”，加之气候炎热，医护不周，政敌刁难，8月1日，张冲在重庆郊外40里的云龙旅馆山洞内病逝，年仅38岁。
斯人即逝，国共两党都为之痛惜。两党主要领导人纷纷致电家属唁慰。中共中央还同意周恩来提议，为张冲追悼会捐赠了3万元，并委托周恩来、董必武拟送了挽联。
与张冲从对手到密友的周恩来，在时局艰难险恶的情形下，对张冲的病逝尤感哀痛。在张冲的追悼会上，周恩来发表了历时20分钟的演讲。讲到后来，感情激动，语不成声，闻者无不动容。事后，特务头目徐恩曾感叹道：“周恩来真厉害，做宣传工作竟然做到我们家里来了。”
与此同时，周恩来又指示当日的《新华日报》刊出悼念张冲的专页，并撰写了2000余字的纪念文章《悼张淮南先生》，作为《新华日报》社论，肯定张冲为国共合作、团结抗日所做出的贡献。
解放后，周恩来仍未忘记张冲这位“安危与共，风雨同舟”的朋友。1949年开国大典时，周恩来遇到张冲的同乡、著名医学专家洪式闾教授，还特意提起张冲，说张冲是他的好朋友。周恩来对张冲所遗子女也格外关照，长子张炎遵照周恩来的嘱咐进了华东军政大学，女儿张雪梅也很早就参加了革命。
周恩来与张冲这两位在特殊领域展开特殊斗争并结成特殊关系的爱国者，为国共第二次合作，为民族存亡做出了特殊的贡献。
