威加生产的第一架 B-17F-1-VE（42-5705）在 1942 年 5 月 4
日首飞，伯班克工厂在转产 B-17G 前共生产了 500 架 B-17F（最终批次号达到 50）。
道格拉斯在加州长滩的工厂也开始生产 B-17F，道格拉斯共生产 605 架
B-17F（B-17F-1-DL 到 -85-DL）。在所有 B-17F 中，只有道格拉斯生产的头三架和威加生产的头五架批次号是 1。
部署在欧洲的第 8 航空军的 B-17F 首先参战，于 1943 年 1 月 27
日轰炸了威廉港，这是美军首次轰炸德国本土。在欧洲的作战很快就显示了 B-17F 在遭遇敌机从前方进攻时的脆弱性，敌机从 12
点方向射击出的弹丸，穿透了透明的机鼻和驾驶舱风挡之后，避开了机身的重型装甲板和高炮护板直接杀伤无防护的乘员。为此 USAAF
在机场匆忙进行了装甲改装，但效果不彰，除此之外只能采取增加前方防御火力的办法，所有前机身空余的球形机枪座都装上了机枪。著名的“孟斐斯美女”号（Memphis
Belle），第 91 轰炸机大队第 324 轰炸机中队的 B-17F-10-BO（41-24485）前机身就安装了 4
挺机枪，两挺在透明机鼻的左右两侧，另外两挺在后方舷窗两侧。
孟斐斯美女号及机组，注意其机鼻的 4 挺机枪
后期型 B-17F 的机翼中可以安装称为“东京油箱”（Tokyo
tanks）的附加油箱，燃料容量从 9,463 升增加到 13,671 升。三家公司生产的 B-17F 在内部配置上都有细微差别，特别是在武器配备上，B-17F